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BRD4

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
BRD4
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

2I8N, 2LSP, 2MJV, 2OSS, 2OUO, 2YEL, 2YEM, 3MXF, 3P5O, 3SVF, 3SVG, 3U5J, 3U5K, 3U5L, 3UVW, 3UVX, 3UVY, 3UW9, 3ZYU, 4A9L, 4BJX, 4BW1, 4BW2, 4BW3, 4BW4, 4C66, 4C67, 4CFK, 4CFL, 4CL9, 4CLB, 4DON, 4E96, 4F3I, 4GPJ, 4HBV, 4HBW, 4HBX, 4HBY, 4HXK, 4HXL, 4HXM, 4HXN, 4HXO, 4HXP, 4HXR, 4HXS, 4IOO, 4IOQ, 4IOR, 4J0R, 4J0S, 4J3I, 4KV1, 4KV4, 4LR6, 4LRG, 4LYI, 4LYS, 4LYW, 4LZR, 4LZS, 4MEN, 4MEO, 4MEP, 4MEQ, 4MR3, 4MR4, 4NQM, 4NR8, 4NUC, 4NUD, 4NUE, 4O70, 4O71, 4O72, 4O74, 4O75, 4O76, 4O77, 4O78, 4O7A, 4O7B, 4O7C, 4O7E, 4O7F, 4OGI, 4OGJ, 4PCE, 4PCI, 4PS5, 4QB3, 4QR3, 4QR4, 4QR5, 4QZS, 4UIX, 4UIZ, 4UYD, 4WIV, 4XY9, 4XYA, 4Z1Q, 4Z1S, 4Z93, 5A5S, 5A85, 5BT4, 5D3T, 5D3S, 5D3H, 5D3J, 5CTL, 4WHW, 5D3R, 4X2I, 5CPE, 5CRZ, 4YH3, 4ZC9, 5EI4, 5D3P, 5CQT, 5D3L, 5EIS, 5CRM, 5D0C, 5EGU, 5CP5, 5D25, 5CY9, 5COI, 5D26, 4YH4, 5CS8, 5ACY, 5DX4, 5D24, 5HM0, 5HLS, 2N3K, 5JWM, 5DLX, 2NCZ, 2NNU, 5DW2, 2ND1, 4ZW1, 5CFW, 2ND0, 5DLZ

識別子
記号BRD4, CAP, HUNK1, HUNKI, MCAP, bromodomain containing 4
外部IDOMIM: 608749 MGI: 1888520 HomoloGene: 137685 GeneCards: BRD4
遺伝子の位置 (ヒト)
19番染色体 (ヒト)
染色体19番染色体 (ヒト)[1]
19番染色体 (ヒト)
BRD4遺伝子の位置
BRD4遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点15,235,519 bp[1]
終点15,332,545 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
17番染色体 (マウス)
染色体17番染色体 (マウス)[2]
17番染色体 (マウス)
BRD4遺伝子の位置
BRD4遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点32,196,274 bp[2]
終点32,284,722 bp[2]
RNA発現パターン


さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 p53結合
クロマチン結合
血漿タンパク結合
lysine-acetylated histone binding
RNA polymerase II complex binding
RNA polymerase II CTD heptapeptide repeat kinase activity
酵素結合
RNA polymerase II C-terminal domain binding
P-TEFb complex binding
細胞の構成要素 核質
染色体
condensed nuclear chromosome
細胞核
細胞質基質
生物学的プロセス クロマチンリモデリング
regulation of transcription, DNA-templated
negative regulation of DNA damage checkpoint
regulation of transcription involved in G1/S transition of mitotic cell cycle
transcription, DNA-templated
cellular response to DNA damage stimulus
regulation of inflammatory response
positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling
positive regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle
regulation of phosphorylation of RNA polymerase II C-terminal domain
viral process
positive regulation of transcription elongation from RNA polymerase II promoter
positive regulation of transcription by RNA polymerase II
chromatin organization
タンパク質リン酸化
positive regulation of transcription, DNA-templated
positive regulation of histone H3-K36 trimethylation
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_014299
NM_058243
NM_001330384
NM_001379291
NM_001379292

NM_001286630
NM_020508
NM_198094

RefSeq
(タンパク質)

NP_001317313
NP_055114
NP_490597
NP_001366220
NP_001366221

NP_001273559
NP_065254
NP_932762

場所
(UCSC)
Chr 19: 15.24 – 15.33 MbChr 19: 32.2 – 32.28 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

BRD4(bromodomain containing 4)は、ヒトではBRD4遺伝子にコードされるタンパク質である[5][6]

BRD4はBET(bromodomain and extraterminal domain)ファミリーの一員であり、このファミリーには他にBRD2英語版BRD3英語版BRDT英語版が含まれる[7]。BRD4はBETファミリーの他のメンバーと同様に、アセチル化されたリジン残基を認識する2つのブロモドメインを持つ[8]。BRD4には伸びたC末端ドメインも存在し、この領域に関してはBETファミリーの他のメンバーとの配列相同性はほとんど見られない[7]

構造

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BRD4はBD1、BD2と呼ばれる2つのブロモドメインが存在し、これらは2つのループで連結された4本のαヘリックスから構成される[9]。ET(extraterminal)ドメイン構造は3本のαヘリックスと1つのループから構成される[10]。BRD4のC末端ドメインは転写伸長因子P-TEFbRNAポリメラーゼIIとの相互作用を介して遺伝子の転写を促進する[11][12][13]

機能

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BRD4タンパク質は、有糸分裂時に染色体に結合しているマウスMCAPタンパク質や、ヒトのセリン/スレオニンキナーゼBRD2(RING3)と相同である。これらのタンパク質には、クロマチンへの標的化に関与していると考えられる保存性配列モチーフである、2つのブロモドメインが含まれている。BRD4遺伝子はNUT正中線癌英語版を特徴づける、t(15;19)(q13;p13.1)転座19番染色体英語版上の標的となっていることが示唆されている。この遺伝子には2つの選択的スプライシングバリアントが記載されている[6]

がんにおける役割

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NUT正中線癌の症例の大部分は、BRD4遺伝子のNUT英語版遺伝子への転座が関係している[14]。BRD4は、Mycのほか、多発性骨髄腫急性骨髄性白血病急性リンパ性白血病など血液のがんにおける腫瘍のドライバー遺伝子の発現に必要とされることが多い[15]

BRD4はBET阻害剤の主要な標的であり[15][16]、現在臨床試験による評価が行われている。

相互作用

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特筆すべきものとしては、BRD4はPID(P-TEFb interaction domain)を介したP-TEFbとの相互作用が挙げられし、P-TEFbのキナーゼ活性を刺激して、RNAポリメラーゼIIのCTDのリン酸化を刺激する[17][18]

BRD4はGATA1英語版[19]JMJD6英語版[20]RFC1英語版[21]RFC2英語版[21]RFC3英語版[21]RFC4英語版[21]RFC5英語版[21]と相互作用することが示されている。

BRD4はジアセチル化されたTwist英語版タンパク質への結合への関与も示唆されており、この相互作用を破壊することでbasal-like乳癌の形成が抑制されることが示されている[22]

BRD4はMS417など多くの阻害剤と相互作用することが示されており、MS417によるBRD4の阻害はHIV関連腎症英語版でみられるNF-κB活性をダウンレギュレーションすることが示されている[23]。BRD4はアパベタロン英語版(RVX-208)とも相互作用し[24]アテローム性動脈硬化心血管疾患の治療への利用に対する評価が進行している。

出典

[編集]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000141867 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024002 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “A bromodomain protein, MCAP, associates with mitotic chromosomes and affects G(2)-to-M transition”. Molecular and Cellular Biology 20 (17): 6537–49. (Sep 2000). doi:10.1128/MCB.20.17.6537-6549.2000. PMC 86127. PMID 10938129. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC86127/. 
  6. ^ a b Entrez Gene: BRD4 bromodomain containing 4”. 2022年12月25日閲覧。
  7. ^ a b “Bromodomain: an acetyl-lysine binding domain”. FEBS Letters 513 (1): 124–8. (Feb 2002). doi:10.1016/s0014-5793(01)03309-9. PMID 11911891. 
  8. ^ “The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition”. Molecular Cell 54 (5): 728–736. (Jun 2014). doi:10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMC 4236231. PMID 24905006. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4236231/. 
  9. ^ “Two faces of brd4: mitotic bookmark and transcriptional lynchpin”. Transcription 4 (1): 13–17. (1 January 2013). doi:10.4161/trns.22542. PMC 3644036. PMID 23131666. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3644036/. 
  10. ^ “The double bromodomain-containing chromatin adaptor Brd4 and transcriptional regulation”. The Journal of Biological Chemistry 282 (18): 13141–5. (May 2007). doi:10.1074/jbc.r700001200. PMID 17329240. 
  11. ^ Itzen, F; Greifenberg, A. K.; Bösken, C. A.; Geyer, M (2014). “Brd4 activates P-TEFb for RNA polymerase II CTD phosphorylation”. Nucleic Acids Research 42 (12): 7577–90. doi:10.1093/nar/gku449. PMC 4081074. PMID 24860166. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4081074/. 
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  13. ^ Yang, Z; Yik, J. H.; Chen, R; He, N; Jang, M. K.; Ozato, K; Zhou, Q (2005). “Recruitment of P-TEFb for stimulation of transcriptional elongation by the bromodomain protein Brd4”. Molecular Cell 19 (4): 535–45. doi:10.1016/j.molcel.2005.06.029. PMID 16109377. 
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  15. ^ a b Da Costa, D.; Agathanggelou, A.; Perry, T.; Weston, V.; Petermann, E.; Zlatanou, A.; Oldreive, C.; Wei, W. et al. (2013-07-19). “BET inhibition as a single or combined therapeutic approach in primary paediatric B-precursor acute lymphoblastic leukaemia” (英語). Blood Cancer Journal 3 (7): e126. doi:10.1038/bcj.2013.24. PMC 3730202. PMID 23872705. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3730202/. 
  16. ^ “The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition”. Molecular Cell 54 (5): 728–36. (Jun 2014). doi:10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMC 4236231. PMID 24905006. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4236231/. 
  17. ^ “Brd4 activates P-TEFb for RNA polymerase II CTD phosphorylation”. Nucleic Acids Research 42 (12): 7577–7590. (Jul 2014). doi:10.1093/nar/gku449. PMC 4081074. PMID 24860166. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4081074/. 
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  19. ^ “Bromodomain protein Brd3 associates with acetylated GATA1 to promote its chromatin occupancy at erythroid target genes”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 (22): E159–68. (May 2011). doi:10.1073/pnas.1102140108. PMC 3107332. PMID 21536911. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3107332/. 
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  21. ^ a b c d e “A Mammalian bromodomain protein, brd4, interacts with replication factor C and inhibits progression to S phase”. Molecular and Cellular Biology 22 (18): 6509–20. (Sep 2002). doi:10.1128/MCB.22.18.6509-6520.2002. PMC 135621. PMID 12192049. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC135621/. 
  22. ^ “Disrupting the interaction of BRD4 with diacetylated Twist suppresses tumorigenesis in basal-like breast cancer”. Cancer Cell 25 (2): 210–225. (Feb 2014). doi:10.1016/j.ccr.2014.01.028. PMC 4004960. PMID 24525235. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4004960/. 
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関連文献

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外部リンク

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