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BET阻害剤

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』

BET阻害剤（BETそがいざい、英: BET inhibitor）は、BET（bromodomain and extraterminal）タンパク質BRD2（英語版）、BRD3（英語版）、BRD4、BRDT（英語版）に可逆的に結合し、BETタンパク質とアセチル化されたヒストンや転写因子との相互作用を阻害する薬剤である[1][2]。

発見と開発

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チエノジアゼピン系BET阻害剤は吉富製薬（現・田辺三菱製薬）の研究者らによって1990年代初頭に発見され、抗炎症薬・抗がん薬としての可能性が記載された[3][4]。しかしながらこうした分子は、2010年にNUT正中線がん（英語版）に対するJQ1の使用[5]、そして敗血症に対するI-BET 762の使用[6]が発表されるまで広く知られることはなかった。これ以降、BETタンパク質のブロモドメインを標的とする多数の分子が記載されている[7]。

BETタンパク質の1つ目と2つ目のブロモドメイン（BD1とBD2）を区別することができるBET阻害剤も記載されている。しかしながら、BETファミリーのメンバー（BRD2、BRD3、BRD4、BRDT）を確実に区別することができるBET阻害剤はまだ記載されていない[8]。研究目的では、特定のBETタンパク質に変異を導入してJQ1/I-BET 762誘導体に対する感受性を高めることで、個々のBETタンパク質への標的化が行われている[9]。

作用機序

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がん領域におけるBET阻害剤に対する関心は、希少がんであるNUT正中線がんにおいて、BET遺伝子BRD3やBRD4が関与する染色体転座がその病因となっていることが観察されたことに始まる。その後の研究により、一部の急性骨髄性白血病[10][11]、多発性骨髄腫や急性リンパ性白血病[12]がBRD4に依存しており、こうしたがんはBET阻害剤に対して感受性を示すことが発見された。こうした症例の多くでは、成長促進転写因子Mycの発現がBET阻害剤によって遮断される[13][14][15]。また、BRD2とBRD3は機能的に冗長であり、各タンパク質を個別に欠乏させた研究から得られている評価以上に、治療標的として重要である可能性がある[16]。近年の研究では、BET阻害剤は他の標的治療薬に対する抵抗性の克服に重要となる場合があることも示されており、T細胞急性リンパ性白血病におけるγ-セクレターゼ阻害剤との併用[17]やBRAF V600E変異型メラノーマに対するBRAF阻害薬（ベムラフェニブ）との併用[18]が試みられている。

特異的BET阻害剤

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BET阻害剤は公的研究機関だけでなく、グラクソスミスクライン、OncoEthix（2014年にMerck & Co.により買収[19]）、Constellation Pharmaceuticals、Resverlogix Corp.、Zenith Epigeneticsといった製薬企業による開発が行われている[20]。

特筆すべきBET阻害剤には次のようなものがある。

BD1とBD2の双方を標的とするもの

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BD1を選択的に標的とするもの

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BD2を選択的に標的とするもの2

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キナーゼとBDの双方を標的とするもの

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BD1とBD2を同時に標的とするもの（Bivalent BET阻害剤）

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出典

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  1. ^ “BET bromodomain inhibitors: a patent review”. Expert Opinion on Therapeutic Patents 24 (2): 185–99. (February 2014). doi:10.1517/13543776.2014.859244. PMID 24261714. 
  2. ^ “The mechanisms behind the therapeutic activity of BET bromodomain inhibition”. Molecular Cell 54 (5): 728–36. (June 2014). doi:10.1016/j.molcel.2014.05.016. PMC 4236231. PMID 24905006. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4236231/. 
  3. ^ JP 2008156311 
  4. ^ JP H0228181 
  5. ^ “Selective inhibition of BET bromodomains”. Nature 468 (7327): 1067–73. (December 2010). Bibcode: 2010Natur.468.1067F. doi:10.1038/nature09504. PMC 3010259. PMID 20871596. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3010259/. 
  6. ^ “Suppression of inflammation by a synthetic histone mimic”. Nature 468 (7327): 1119–23. (December 2010). Bibcode: 2010Natur.468.1119N. doi:10.1038/nature09589. PMC 5415086. PMID 21068722. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5415086/. 
  7. ^ “PFI-1, a highly selective protein interaction inhibitor, targeting BET Bromodomains”. Cancer Research 73 (11): 3336–46. (June 2013). doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-3292. PMC 3673830. PMID 23576556. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3673830/. 
  8. ^ “Targeting bromodomains: epigenetic readers of lysine acetylation”. Nature Reviews. Drug Discovery 13 (5): 337–56. (May 2014). doi:10.1038/nrd4286. PMID 24751816. 
  9. ^ “Chemical biology. A bump-and-hole approach to engineer controlled selectivity of BET bromodomain chemical probes”. Science 346 (6209): 638–41. (October 2014). doi:10.1126/science.1249830. PMC 4458378. PMID 25323695. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4458378/. 
  10. ^ “Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL-fusion leukaemia”. Nature 478 (7370): 529–33. (October 2011). Bibcode: 2011Natur.478..529D. doi:10.1038/nature10509. PMC 3679520. PMID 21964340. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3679520/. 
  11. ^ “RNAi screen identifies Brd4 as a therapeutic target in acute myeloid leukaemia”. Nature 478 (7370): 524–8. (August 2011). Bibcode: 2011Natur.478..524Z. doi:10.1038/nature10334. PMC 3328300. PMID 21814200. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3328300/. 
  12. ^ “BET inhibition as a single or combined therapeutic approach in primary paediatric B-precursor acute lymphoblastic leukaemia” (英語). Blood Cancer Journal 3 (7): e126. (July 2013). doi:10.1038/bcj.2013.24. PMC 3730202. PMID 23872705. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3730202/. 
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  15. ^ “Targeting MYC? You BET”. Nature Reviews. Drug Discovery 10 (10): 732–3. (September 2011). doi:10.1038/nrd3569. PMID 21959283. 
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関連項目

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