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利用者:加藤勝憲/Μ-オピオイド受容体

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活性および不活性μ-オピオイド受容体[1]

μオピオイド受容体（MOR）は、エンケファリンとβエンドルフィンには高い親和性を示すが、ダイノルフィンには低い親和性を示すオピオイド受容体の一種である。μ（ミュー）-オピオイドペプチド（MOP）受容体とも呼ばれる。μオピオイド受容体のアゴニストの原型はモルヒネであり、アヘンに含まれる主要な精神活性アルカロイドであることから、この受容体の名前が付けられた。μオピオイド受容体は抑制性Gタンパク質共役型受容体で、Giαサブユニットを活性化し、アデニル酸シクラーゼ活性を阻害してcAMPレベルを低下させる。

opioid receptors with a high affinity for enkephalins and beta-endorphin, but a low affinity for dynorphins. They are also referred to as μ(mu)-opioid peptide (MOP) receptors. The prototypical μ-opioid receptor agonist is morphine, the primary psychoactive alkaloid in opium and for which the receptor was named, with mu being the twelfth letter of the Greek alphabet. It is an inhibitory G-protein coupled receptor that activates the Gi alpha subunit, inhibiting adenylate cyclase activity, lowering cAMP levels.

構造

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μオピオイド受容体の構造は、拮抗薬β-FNA[[2]、作動薬BU72[3]、DAMGOとGiタンパク質との複合体[4]で決定されている。

β-FNA, the agonist BU72

DAMGO

スプライスバリアント

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μ-オピオイド受容体には3つの変異型があることがよく知られているが、ヒトではRT-PCRによって10種類ものスプライスバリアントが同定されている[5][6][7]。

μ1 μ1オピオイド受容体については、他の変異体よりも多くのことが分かっている。
μ2 TRIMU 5はμ2受容体の選択的アゴニストである[8]。
μ3 μ3変異体は2003年に初めて報告された[9]。オピエートアルカロイドには反応するが、オピオイドペプチドには反応しない[10]。

opiate alkaloids

位置

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細胞の種類によって、シナプス前にもシナプス後にも存在する。

μ-オピオイド受容体の大部分は、後頭葉周囲灰白領域と脊髄の表在性後角（特にローランドのゼラチノサ実質）にシナプス前性presynaptically に存在する。その他、嗅球の外叢層、側坐核、大脳皮質のいくつかの層、扁桃体のいくつかの神経核、孤束路核などに存在する。

in the periaqueductal gray region, and in the superficial dorsal horn of the spinal cord (specifically the substantia gelatinosa of Rolando

MORの一部は腸管にも存在する。これらの受容体の活性化は蠕動運動を阻害し、μ作動薬の主な副作用である便秘を引き起こす[11]。

Activation

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MORは、シナプス前GABA放出の抑制を介して、ニューロンの興奮性の急性変化を媒介することができる。MORの活性化は、アゴニストによって樹状突起スパインに異なる作用をもたらし、μ-受容体における機能選択性functional selectivity の一例かもしれない[12]。おそらく、両者ともオピオイド中毒やオピオイド誘発性の認知障害に関与している可能性がある。 これら2つの異なるメカニズムの生理学的・病理学的役割は、まだ明らかにされていない。おそらく、オピオイド中毒とオピオイド誘発性の認知障害には、どちらも関与している可能性がある。

モルヒネのようなアゴニストによるμ-オピオイド受容体の活性化は、鎮痛、鎮静、わずかな血圧低下、かゆみ、吐き気、多幸感、呼吸低下、ミオシス（瞳孔収縮）、腸管運動低下（しばしば便秘につながる）を引き起こす。鎮痛作用、鎮静作用、多幸感、かゆみ、呼吸低下など、これらの作用の一部は、耐性がつくにつれて、使用を続けると軽減する傾向がある。ミオシスと腸管運動低下は持続する傾向があり、これらの作用に対する耐性はほとんどない。

analgesia, sedation, slightly reduced blood pressure, itching, nausea, euphoria, decreased respiration, miosis (constricted pupils), and decreased bowel motility often leading to constipation.

正規のMOR1アイソフォームはモルヒネによる鎮痛に関与するが、代替スプライシングされたMOR1Dアイソフォーム（ガストリン放出ペプチド受容体とのヘテロ二量体化を通じて）はモルヒネによるかゆみに必要である[13]。

gastrin-releasing peptide receptor

Deactivation

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As with other G protein-coupled receptors, signalling by the μ-opioid receptor is terminated through several different mechanisms, which are upregulated with chronic use, leading to rapid tachyphylaxis.[14] The most important regulatory proteins for the MOR are the β-arrestins arrestin beta 1 and arrestin beta 2,[15][16][17] and the RGS proteins RGS4, RGS9-2, RGS14, and RGSZ2.[18][19]

オピオイドの長期または高用量使用は、耐性のさら なるメカニズムの関与につながる可能性もある。これにはMOR遺伝子発現のダウンレギュレーションが含まれ、β-アレスチンやRGSタンパク質によって誘導される短期的な脱感作とは対照的に、細胞表面に提示される受容体の数が実際に減少する[20][21][22]。オピオイド使用に対するもう一つの長期的適応は、オピオイドに対抗する効果を発揮しうる脳内のグルタミン酸やその他の経路のアップレギュレーションであり、MORの活性化に関係なく、下流の経路を変化させることによってオピオイド薬の効果を減少させる[23][24]。

耐性と過剰摂取

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オピオイドの致死的過量投与は、通常、徐呼吸、低酸素血症、心拍出量の減少（血管拡張により低血圧が起こり、徐脈がさらに心拍出量の減少を助長する）により起こる[25][26][27] 。オピオイドをエタノール、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸誘導体、または他の中枢抑制薬と併用すると増強効果が起こり、その結果、急速に意識を失い、致死的過量投与のリスクが高まる.[25][26]。

Fatal opioid overdose typically occurs due to bradypnea, hypoxemia, and decreased cardiac output (hypotension occurs due to vasodilation, and bradycardia further contributes to decreased cardiac output)A potentiation effect occurs when opioids are combined with ethanol, benzodiazepines, barbiturates, or other central depressants

呼吸抑制に対する実質的な耐性はすぐに発現し、耐性のある人はより多くの用量に耐えることができる[28]。しかし、呼吸抑制に対する耐性は休薬中に急速に失われ、1週間以内に完全に元に戻ることもある。多くの過量服薬は、オピオイドの服用を中止して耐性を失った後、元の用量に戻った人に起こる。このため、オピオイド中毒の医学的治療を受けている中毒者は、釈放されたときに過剰摂取の危険性が非常に高く、特に再発しやすいと考えられる。

あまり一般的ではないが、大量過剰摂取は血管拡張と徐脈による循環虚脱を引き起こすことが知られている[29]。circulatory collapse

オピオイドの過剰摂取は、オピオイド受容体拮抗薬の使用によって速やかに回復させることができ、ナロキソンは最も広く使用されている例である[25]。オピオイド拮抗薬は、μオピオイド受容体に競合的に結合し、オピオイド作動薬を置換することによって作用する。ナロキソンの追加投与が必要な場合があり、バイタルサインをモニタリングして低酸素脳損傷を予防するための支持療法を行う必要がある。

Tramadol and tapentadol carry additional risks associated with their dual effects as SNRIs and can cause serotonin syndrome and seizures. Despite these risks, there is evidence to suggest that these drugs have a lower risk of respiratory depression compared to morphine.[30]

関連項目

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脚注

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Template:G protein-coupled receptors

  1. ^ “Homology models of mu-opioid receptor with organic and inorganic cations at conserved aspartates in the second and third transmembrane domains”. Archives of Biochemistry and Biophysics 375 (1): 31–49. (March 2000). doi:10.1006/abbi.1999.1529. PMID 10683246. 
  2. ^ “Crystal structure of the µ-opioid receptor bound to a morphinan antagonist”. Nature 485 (7398): 321–326. (March 2012). Bibcode: 2012Natur.485..321M. doi:10.1038/nature10954. PMC 3523197. PMID 22437502. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3523197/6 
  3. ^ “Structural insights into µ-opioid receptor activation”. Nature 524 (7565): 315–321. (August 2015). Bibcode: 2015Natur.524..315H. doi:10.1038/nature14886. PMC 4639397. PMID 26245379. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4639397/6 
  4. ^ “Structure of the µ-opioid receptor-Gi protein complex”. Nature 558 (7711): 547–552. (June 2018). Bibcode: 2018Natur.558..547K. doi:10.1038/s41586-018-0219-7. PMC 6317904. PMID 29899455. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6317904/6 
  5. ^ “Morphine-stimulated nitric oxide release in rabbit aqueous humor”. Experimental Eye Research 84 (1): 185–190. (January 2007). doi:10.1016/j.exer.2006.09.014. PMC 1766947. PMID 17094965. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1766947/. 
  6. ^ “Identification and characterization of six new alternatively spliced variants of the human mu opioid receptor gene, Oprm”. Neuroscience 133 (1): 209–220. (2005). doi:10.1016/j.neuroscience.2004.12.033. PMID 15893644. 
  7. ^ “Alternatively spliced mu opioid receptor C termini impact the diverse actions of morphine”. The Journal of Clinical Investigation 127 (4): 1561–1573. (April 2017). doi:10.1172/JCI88760. PMC 5373896. PMID 28319053. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5373896/6 
  8. ^ “TRIMU-5, a mu 2-opioid receptor agonist, stimulates the hypothalamo-pituitary-adrenal axis”. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 47 (4): 943–946. (April 1994). doi:10.1016/0091-3057(94)90300-X. PMID 8029266. 
  9. ^ “Molecular identification and functional expression of mu 3, a novel alternatively spliced variant of the human mu opiate receptor gene”. Journal of Immunology 170 (10): 5118–5123. (May 2003). doi:10.4049/jimmunol.170.10.5118. PMID 12734358. 
  10. ^ “Endogenous morphine: a role in wellness medicine”. Medical Science Monitor 10 (6): ED5. (June 2004). PMID 15173675. 
  11. ^ “Opiate-induced constipation related to activation of small intestine opioid μ2-receptors”. World Journal of Gastroenterology 18 (12): 1391–1396. (March 2012). doi:10.3748/wjg.v18.i12.1391. PMC 3319967. PMID 22493554. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3319967/. 
  12. ^ “Mu-opioid receptors modulate the stability of dendritic spines”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 (5): 1725–1730. (February 2005). Bibcode: 2005PNAS..102.1725L. doi:10.1073/pnas.0406797102. JSTOR 3374498. PMC 545084. PMID 15659552. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC545084/. 
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  15. ^ “The role of opioid receptor internalization and beta-arrestins in the development of opioid tolerance”. Anesthesia and Analgesia 101 (3): 728–734. (September 2005). doi:10.1213/01.ANE.0000160588.32007.AD. PMID 16115983. 
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  18. ^ “Morphine alters the selective association between mu-opioid receptors and specific RGS proteins in mouse periaqueductal gray matter”. Neuropharmacology 48 (6): 853–868. (May 2005). doi:10.1016/j.neuropharm.2005.01.004. PMID 15829256. 
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  20. ^ “The analgesic efficacy of fentanyl: relationship to tolerance and mu-opioid receptor regulation”. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 91 (1): 115–120. (November 2008). doi:10.1016/j.pbb.2008.06.019. PMC 2597555. PMID 18640146. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2597555/. 
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  24. ^ “Mechanisms underlying morphine analgesic tolerance and dependence”. Frontiers in Bioscience 14 (14): 5260–5272. (June 2009). doi:10.2741/3596. PMID 19482614. 
  25. ^ a b c Blok (2017). “Opioid toxicity”. Clinical Key (Elsevier). https://www.elsevier.com/__data/assets/pdf_file/0010/545824/Opioid-toxicity-ClinicalKey.pdf. 
  26. ^ a b “Sedation in the intensive care setting”. Clinical Pharmacology 4 (53): 53–63. (2012). doi:10.2147/CPAA.S26582. PMC 3508653. PMID 23204873. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3508653/. 
  27. ^ “Acute and chronic effects of morphine on cardiovascular system and the baroreflexes sensitivity during severe increase in blood pressure in rats”. ARYA Atherosclerosis 7 (3): 111–117. (2011). doi:10.1016/0277-9536(88)90399-1. PMC 3347855. PMID 22577457. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3347855/. 
  28. ^ “Tolerance to Opioid-Induced Respiratory Depression in Chronic High-Dose Opioid Users: A Model-Based Comparison With Opioid-Naïve Individuals”. Clinical Pharmacology and Therapeutics 109 (3): 637–645. (March 2021). doi:10.1002/cpt.2027. PMC 7983936. PMID 32865832. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7983936/6 
  29. ^ “Cardiovascular Complications of Opioid Use: JACC State-of-the-Art Review”. Journal of the American College of Cardiology 77 (2): 205–223. (January 2021). doi:10.1016/j.jacc.2020.11.002. PMID 33446314. 
  30. ^ “Efficacy and safety of tramadol versus morphine for moderate and severe postoperative pain with special regard to respiratory depression”. Anesthesia and Analgesia 74 (4): 510–514. (April 1992). doi:10.1213/00000539-199204000-00007. PMID 1554117. 
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