NELF
NELF（negative elongation factor）は、4つのサブユニット（NELF-A、NELF-B、NELF-C/NELF-D、NELF-E）からなるタンパク質複合体であり、転写開始部位（TSS）から約20–60ヌクレオチド下流でRNAポリメラーゼII（Pol II）を一時停止させることで、Pol IIによる転写に負の影響を及ぼす[1][2]。
構造
[編集]NELFは、NELF-A、NELF-B、NELF-C/NELF-D、NELF-Eの4つのサブユニットからなる複合体である[2]。NELF-AサブユニットはNELFA/WHSC2（Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 2）遺伝子にコードされる[3]。NELF-BはそれまでCOBRA1（cofactor of BRCA1、現在ではNELFB）として知られていた遺伝子にコードされるタンパク質と同一であることが明らかにされた[1]。NELF-CとNELF-Dはどちらも同じ遺伝子（NELFCD/TH1L）に由来し、選択的翻訳開始部位によってN末端が異なるタンパク質が産生される[4]。NELF複合体にはNELF-CとNELF-Dのいずれか1つのみが存在し、両方が存在していることはない。NELF-EはNELFE遺伝子にコードされ、RNA結合タンパク質である[5]。
機能と相互作用
[編集]NELFは核内に局在している。NELFはDSIF（DRB-sensitivity inducing factor）、Pol IIとともに安定な複合体を形成するが、いずれか一方のみと安定な複合体を形成することはない。NELFはDSIFの負の機能においても重要な因子である。NELFはDSIFとともに機能し、転写伸長期のPol IIの進行を低下させる[6]。キイロショウジョウバエDrosophila melanogasterでは、NELFとDSIFによるプロモーター近位での一時停止によってHsp70遺伝子が影響を受けることが知られている[6]。NELFはDSIFを補助して負の効果を増幅し、遺伝子発現制御をより強力なものとする[6]。P-TEFb（positive transcription elongation factor b）は、Pol IIのC末端ドメインのセリン2番、そしてDSIFのSPT5サブユニットのリン酸化によってNELFの解離を引き起こし、Pol IIに対するNELFとDSIFの負の効果を阻害する[1]。
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その他の機構としては、NELFとエンハンサーRNA（eRNA）の相互作用によってNELFがPol IIから解離し、生産的な転写伸長が引き起こされることが2つの最初期遺伝子での研究から示されている[7][8][9]。
一方で、NELFとDSIFがどのような機構で機能しているのかは不明確である[6]。NELFのホモログは一部の後生動物（昆虫や脊椎動物）に存在するが、植物、酵母、線虫では見つかっていない[1][6]。
相互作用
[編集]NELF-AはPol II複合体と相互作用する[3]。
NELF-BはKIAA1191、NELF-E、BRCA1と相互作用する[10]。
NELF-C/Dは、ARAF、PCF11、KAT8と相互作用する[11]。
NELF-Eは、NELF-B、HIV TAR RNAと相互作用する[12]。
NELFはin vitroで相分離を引き起こし、またin vivoで凝縮体を形成することが示されている[13]。
臨床的意義
[編集]NELFは、HIV-1の潜伏期に停止したPol IIに対するPCF11の組み込みに関与している可能性がある[11]。NELFA遺伝子は4番染色体短腕に位置しており、この領域の欠失が重要となるウォルフ・ヒルシュホーン症候群の表現型と関係している可能性がある[3][14]。NELFによって制御されるPol IIの一時停止はBRCA1欠損乳腺上皮細胞におけるRループの蓄積の大きな要因となっており、腫瘍形成につながっている可能性がある[15]。
出典
[編集]- ^ a b c d “Promoter-proximal pausing of RNA polymerase II: emerging roles in metazoans”. Nature Reviews. Genetics 13 (10): 720–31. (October 2012). doi:10.1038/nrg3293. PMC 3552498. PMID 22986266.
- ^ a b “NELF Regulates a Promoter-Proximal Step Distinct from RNA Pol II Pause-Release”. Molecular Cell 78 (2): 261–274.e5. (April 2020). doi:10.1016/j.molcel.2020.02.014. PMC 7402197. PMID 32155413.
- ^ a b c “NELFA negative elongation factor complex member A [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]”. www.ncbi.nlm.nih.gov. 2020年11月15日閲覧。
- ^ “NELFCD negative elongation factor complex member C/D [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI]”. www.ncbi.nlm.nih.gov. 2023年9月9日閲覧。
- ^ “Human transcription elongation factor NELF: identification of novel subunits and reconstitution of the functionally active complex”. Molecular and Cellular Biology 23 (6): 1863–73. (March 2003). doi:10.1128/MCB.23.6.1863-1873.2003. PMC 149481. PMID 12612062.
- ^ a b c d e “Controlling the elongation phase of transcription with P-TEFb”. Molecular Cell 23 (3): 297–305. (August 2006). doi:10.1016/j.molcel.2006.06.014. PMID 16885020.
- ^ “Enhancer RNA facilitates NELF release from immediate early genes”. Mol Cell 56 (1): 29–42. (October 2014). doi:10.1016/j.molcel.2014.08.023. PMC 4186258. PMID 25263592.
- ^ “Spirits in the Material World: Enhancer RNAs in Transcriptional Regulation”. Trends Biochem Sci 46 (2): 138–153. (February 2021). doi:10.1016/j.tibs.2020.08.007. PMC 7855021. PMID 32888773.
- ^ “Regulation of Promoter Proximal Pausing of RNA Polymerase II in Metazoans”. J Mol Biol 433 (14): 166897. (July 2021). doi:10.1016/j.jmb.2021.166897. PMC 8184617. PMID 33640324.
- ^ “"NELFB - Negative elongation factor B - Homo sapiens (Human) - NELFB gene & protein"”. 2023年9月9日閲覧。
- ^ a b “"NELFCD - Negative elongation factor C/D - Homo sapiens (Human) - NELFCD gene & protein"”. 2023年9月9日閲覧。
- ^ “"NELFE - Negative elongation factor E - Homo sapiens (Human) - NELFE gene & protein"”. 2023年9月9日閲覧。
- ^ Rawat, Prashant; Boehning, Marc; Hummel, Barbara; Aprile-Garcia, Fernando; Pandit, Anwit S.; Eisenhardt, Nathalie; Khavaran, Ashkan; Niskanen, Einari et al. (2021-03-04). “Stress-induced nuclear condensation of NELF drives transcriptional downregulation”. Molecular Cell 81 (5): 1013–1026.e11. doi:10.1016/j.molcel.2021.01.016. ISSN 1097-4164. PMC 7939545. PMID 33548202.
- ^ “Characterizing the functional consequences of haploinsufficiency of NELF-A (WHSC2) and SLBP identifies novel cellular phenotypes in Wolf-Hirschhorn syndrome”. Human Molecular Genetics 21 (10): 2181–93. (May 2012). doi:10.1093/hmg/dds033. PMID 22328085.
- ^ “Author Correction: Attenuation of RNA polymerase II pausing mitigates BRCA1-associated R-loop accumulation and tumorigenesis”. Nature Communications 9 (1): 16211. (March 2018). doi:10.1038/ncomms16211. PMC 5882462. PMID 29600804.