GLP-2

グルカゴン様ペプチド-2（グルカゴンようペプチド-2、英語: Glucagon-like peptide-2、略称: GLP-2）は、33個のアミノ酸配列（HADGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD）からなるペプチドである。腸管 L細胞および中枢神経系のさまざまなニューロンにおいて、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）と同様の遊離プロセスで、プログルカゴン（英語版）mRNAの翻訳後切断によって産生される。

2021年に日本においても、遺伝子組み換えペプチドであるテデュグルチド（商品名：レベスティブ）が、短腸症候群治療薬として承認されている。

生理・薬理作用

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腸管保護・修復作用

腸内GLP-2は、栄養摂取時にGLP-1とともに分泌され、腸管の修復、保護にはたらく。この作用を応用して、GLP-2および関連する類似体は、短腸症候群、クローン病のような腸疾患の治療薬として使用されている。

栄養吸収のアップレギュレーション

胃内容排出および酸分泌の抑制

腸の透過性の低下

血流・血圧に対する作用

ブタを使った研究で、GLP-2の静脈内投与により、腸管と門脈の血流量上昇が見られた。組織内のeNOS発現量が増加しており、NOS阻害薬によって血流量の上昇がみられたことから、NOを介した作用であることが示唆された^[2]。ラットを用いた研究においては、GLP-2の静脈内によって血圧下降作用が認められた。同様の作用は、脳室内投与によっても現れたことから、末梢組織への作用だけでなく、中枢神経を介した心血管系への制御にも関与していると考えられる^[3]^[4]。自然発症およびデキサメタゾンで誘発したラットの高血圧に対しても血圧低下作用が見られて

骨吸収抑制作用

短腸症候群の患者にGLP-2を5週間投与したところ、骨量・骨塩量の増加が見られた^[5]^[6]。さらにその後、閉経後の女性に対するGLP-2の急性皮下投与によって、血清中の骨吸収のマーカーであるc-telopeptides of collagen (s-CTX) や尿中deoxypyridindine (u-DPD)/creatinine のレベルが減少したことから、GLP-2による骨吸収の抑制が示唆された^[7]^[8]。この作用の詳細なメカニズムは明らかではないが、RAW264.7細胞（由来:マウスのマクロファージ）を分化させた破骨細胞において、過剰に発現させたGLP-2がTGFβ-Smad2/3-iNOS-NO シグナルに依存したアポトーシスを誘導することが報告されている^[9]。

摂食抑制作用

GLP-2をラットの脳室内に投与すると、摂食抑制作用が認められた。視床下部背内側核（摂食を制御する領域の一つ）においてGLP-2受容体が発現しており、この領域にはGLP-2を含んだ神経線維の投射が認められる^[10]。

脚注

[脚注の使い方]

^ Wallis, K.; Walters, J. R. F.; Forbes, A. (2007-02-15). “Review article: glucagon-like peptide 2--current applications and future directions”. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 25 (4): 365–372. doi:10.1111/j.1365-2036.2006.03193.x. ISSN 0269-2813. PMID 17217448.
^ Guan, Xinfu; Stoll, Barbara; Lu, Xiaofeng; Tappenden, Kelly A.; Holst, Jens J.; Hartmann, Bolette; Burrin, Douglas G. (2003-7). “GLP-2-mediated up-regulation of intestinal blood flow and glucose uptake is nitric oxide-dependent in TPN-fed piglets 1”. Gastroenterology 125 (1): 136–147. doi:10.1016/s0016-5085(03)00667-x. ISSN 0016-5085. PMID 12851879.
^ Sasaki-Hamada, S.; Okada, S.; Ito, K.; Iwai, T.; Oka, J.-I. (2012-06-14). “Immunohistochemical determination of the site of hypotensive effects of glucagon-like peptide-2 in the rat brain”. Neuroscience 212: 140–148. doi:10.1016/j.neuroscience.2012.03.032. ISSN 1873-7544. PMID 22516009.
^ Iwai, Takashi; Kaneko, Maki; Sasaki-Hamada, Sachie; Oka, Jun-Ichiro (2013-08-29). “Characterization of the hypotensive effects of glucagon-like peptide-2 in anesthetized rats”. Neuroscience Letters 550: 104–108. doi:10.1016/j.neulet.2013.07.004. ISSN 1872-7972. PMID 23867714.
^ Jeppesen, P. B.; Hartmann, B.; Thulesen, J.; Graff, J.; Lohmann, J.; Hansen, B. S.; Tofteng, F.; Poulsen, S. S. et al. (2001-3). “Glucagon-like peptide 2 improves nutrient absorption and nutritional status in short-bowel patients with no colon”. Gastroenterology 120 (4): 806–815. doi:10.1053/gast.2001.22555. ISSN 0016-5085. PMID 11231933.
^ Haderslev, K. V.; Jeppesen, P. B.; Hartmann, B.; Thulesen, J.; Sorensen, H. A.; Graff, J.; Hansen, B. S.; Tofteng, F. et al. (2002-4). “Short-term administration of glucagon-like peptide-2. Effects on bone mineral density and markers of bone turnover in short-bowel patients with no colon”. Scandinavian Journal of Gastroenterology 37 (4): 392–398. doi:10.1080/003655202317316006. ISSN 0036-5521. PMID 11989828.
^ Henriksen, Dennis B.; Alexandersen, Peter; Byrjalsen, Inger; Hartmann, Bolette; Bone, Henry G.; Christiansen, Claus; Holst, Jens Juul (2004-1). “Reduction of nocturnal rise in bone resorption by subcutaneous GLP-2”. Bone 34 (1): 140–147. doi:10.1016/j.bone.2003.09.009. ISSN 8756-3282. PMID 14751571.
^ Henriksen, Dennis B.; Alexandersen, Peter; Bjarnason, Nina H.; Vilsbøll, Tina; Hartmann, Bolette; Henriksen, Eva E. G.; Byrjalsen, Inger; Krarup, Thure et al. (2003-12). “Role of gastrointestinal hormones in postprandial reduction of bone resorption”. Journal of Bone and Mineral Research: The Official Journal of the American Society for Bone and Mineral Research 18 (12): 2180–2189. doi:10.1359/jbmr.2003.18.12.2180. ISSN 0884-0431. PMID 14672353.
^ Lu, Yi; Lu, Dongdong; Hu, Yu (2018-8). “Glucagon-like peptide 2 decreases osteoclasts by stimulating apoptosis dependent on nitric oxide synthase”. Cell Proliferation 51 (4): e12443. doi:10.1111/cpr.12443. ISSN 1365-2184. PMID 29457300.
^ Tang-Christensen, M.; Larsen, P. J.; Thulesen, J.; Rømer, J.; Vrang, N. (2000-7). “The proglucagon-derived peptide, glucagon-like peptide-2, is a neurotransmitter involved in the regulation of food intake”. Nature Medicine 6 (7): 802–807. doi:10.1038/77535. ISSN 1078-8956. PMID 10888930.

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[1] Wallis, K.; Walters, J. R. F.; Forbes, A. (2007-02-15). “Review article: glucagon-like peptide 2--current applications and future directions”. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 25 (4): 365–372. doi:10.1111/j.1365-2036.2006.03193.x. ISSN 0269-2813. PMID 17217448.

[2] Guan, Xinfu; Stoll, Barbara; Lu, Xiaofeng; Tappenden, Kelly A.; Holst, Jens J.; Hartmann, Bolette; Burrin, Douglas G. (2003-7). “GLP-2-mediated up-regulation of intestinal blood flow and glucose uptake is nitric oxide-dependent in TPN-fed piglets 1”. Gastroenterology 125 (1): 136–147. doi:10.1016/s0016-5085(03)00667-x. ISSN 0016-5085. PMID 12851879.

[3] Sasaki-Hamada, S.; Okada, S.; Ito, K.; Iwai, T.; Oka, J.-I. (2012-06-14). “Immunohistochemical determination of the site of hypotensive effects of glucagon-like peptide-2 in the rat brain”. Neuroscience 212: 140–148. doi:10.1016/j.neuroscience.2012.03.032. ISSN 1873-7544. PMID 22516009.

[4] Iwai, Takashi; Kaneko, Maki; Sasaki-Hamada, Sachie; Oka, Jun-Ichiro (2013-08-29). “Characterization of the hypotensive effects of glucagon-like peptide-2 in anesthetized rats”. Neuroscience Letters 550: 104–108. doi:10.1016/j.neulet.2013.07.004. ISSN 1872-7972. PMID 23867714.

[5] Jeppesen, P. B.; Hartmann, B.; Thulesen, J.; Graff, J.; Lohmann, J.; Hansen, B. S.; Tofteng, F.; Poulsen, S. S. et al. (2001-3). “Glucagon-like peptide 2 improves nutrient absorption and nutritional status in short-bowel patients with no colon”. Gastroenterology 120 (4): 806–815. doi:10.1053/gast.2001.22555. ISSN 0016-5085. PMID 11231933.

[6] Haderslev, K. V.; Jeppesen, P. B.; Hartmann, B.; Thulesen, J.; Sorensen, H. A.; Graff, J.; Hansen, B. S.; Tofteng, F. et al. (2002-4). “Short-term administration of glucagon-like peptide-2. Effects on bone mineral density and markers of bone turnover in short-bowel patients with no colon”. Scandinavian Journal of Gastroenterology 37 (4): 392–398. doi:10.1080/003655202317316006. ISSN 0036-5521. PMID 11989828.

[7] Henriksen, Dennis B.; Alexandersen, Peter; Byrjalsen, Inger; Hartmann, Bolette; Bone, Henry G.; Christiansen, Claus; Holst, Jens Juul (2004-1). “Reduction of nocturnal rise in bone resorption by subcutaneous GLP-2”. Bone 34 (1): 140–147. doi:10.1016/j.bone.2003.09.009. ISSN 8756-3282. PMID 14751571.

[8] Henriksen, Dennis B.; Alexandersen, Peter; Bjarnason, Nina H.; Vilsbøll, Tina; Hartmann, Bolette; Henriksen, Eva E. G.; Byrjalsen, Inger; Krarup, Thure et al. (2003-12). “Role of gastrointestinal hormones in postprandial reduction of bone resorption”. Journal of Bone and Mineral Research: The Official Journal of the American Society for Bone and Mineral Research 18 (12): 2180–2189. doi:10.1359/jbmr.2003.18.12.2180. ISSN 0884-0431. PMID 14672353.

[9] Lu, Yi; Lu, Dongdong; Hu, Yu (2018-8). “Glucagon-like peptide 2 decreases osteoclasts by stimulating apoptosis dependent on nitric oxide synthase”. Cell Proliferation 51 (4): e12443. doi:10.1111/cpr.12443. ISSN 1365-2184. PMID 29457300.

[10] Tang-Christensen, M.; Larsen, P. J.; Thulesen, J.; Rømer, J.; Vrang, N. (2000-7). “The proglucagon-derived peptide, glucagon-like peptide-2, is a neurotransmitter involved in the regulation of food intake”. Nature Medicine 6 (7): 802–807. doi:10.1038/77535. ISSN 1078-8956. PMID 10888930.

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