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2017年7月16日 (日) 01:19時点における版

神経毒（しんけいどく、英語: Neurotoxicity）とは、神経細胞（神経単位、ニューロン）に特異的に作用する毒のことである。通常、膜蛋白質とイオンチャネルとの相互作用によって効果を及ぼす。一般的な作用は麻痺であり、それは極めて急速に起こる。

神経毒の作用機序

バトラコトキシンのような強力な神経毒は興奮性細胞膜のナトリウムイオン透過性の増大による神経および筋繊維の脱分極を引き起こすことにより神経系に影響を与える。

医薬品における神経保護作用の培養試験では、グルタミン酸やN-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA)、カイニン酸が神経毒として用いられることが多い。動物の神経細胞を用いた培養試験では、グルタミン酸（500µM濃度以上）で培養24時間後に神経細胞の大半が死滅する。これを試験薬がどれくらいの濃度で、培養神経細胞を何%生存させたかによって神経保護能を評価することが通例となっている。そのメカニズムはグルタミン酸受容体や、サブユニットを活性化させ、カルシウムイオンの過剰流入によって神経細胞のアポトーシスを誘導すると示唆されている。

神経毒の種類

内因性毒素

神経毒性は体内で作られた物質からも生じ、それは内因性神経毒と呼ばれる。脳内で神経毒性を示す最も重要な例はグルタミン酸である。矛盾しているようであるが、グルタミン酸は同時に最も重要な神経伝達物質である。ニューロン周囲のグルタミン酸濃度が危険な濃度にまで達すると、ニューロンはアポトーシスと呼ばれるプロセスによって自己を殺す。このプロセス全体は、グルタミン酸塩が通常は低い濃度においては興奮性の神経伝達物質として作用することから興奮毒性と呼ばれている。

外因性毒素

外部環境から摂取された毒素は外因性と表現され、外因性毒素には、ガス（たとえば一酸化炭素）、水銀のような金属、液体（エタノール）、そして膨大な種類の固体が含まれている。外因性毒素が摂取された場合、ニューロンへの作用は主として用量依存性である。たとえばエタノール（アルコール）は少量では生物を酩酊させる緩やかな神経毒性を示すだけであるが、長期間にわたりそのような低用量のアルコールに暴露し続けることは神経細胞を緩やかに弱らせ、死滅させる。

エタノール

エタノールへの慢性的な曝露後の中止は脳の興奮毒性を引き起こす。HU-210（英語版）などのカンナビノイド受容体作動薬は、エンドカンナビノイドシステム（英語版） (CBR) を刺激しアルコール離脱に対して保護的である。対照的にリモナバンなどのCBR拮抗薬はECSを遮断し、長期曝露はNMDA神経毒性を増幅し、アルコール離脱時は逆効果である^[1]。

カンナビノイド類

カンナビノイド受容体タイプ1（英語版）作動薬であるWIN 55,212-2（英語版）（1, 10µM）を36時間培養させた結果、神経細胞をアポトーシスさせた^[2]^{[注 1]}

NMDA受容体アンタゴニスト

ジゾシルピン(MK-801)、フェンサイクリジン(PCP)、ケタミンなどの神経保護作用を有するNMDA受容体アンタゴニストは、ラットにおいてオルニーの病変と呼ばれる神経細胞空泡化や細胞死を誘導することが知られている。

神経保護剤

生物由来の神経毒

ヘビやサソリの毒や、その他の生物が脊椎動物に対する防御のために利用する毒の多くは神経毒である。ハチ、サソリ、クモ、およびヘビの毒には何種類もの異なる毒素が含まれていることがある。

神経毒をもつ主な生物

フグ毒として知られているテトロドトキシンは鎮痛剤として医療で用いられることもある。

クジャクなど、神経毒に耐性がある生物も存在する。

神経保護

神経毒の多くは神経保護作用を有する。

シアン化ナトリウムの神経毒に対し、テトロドトキシン（1µM以上）、リファリジン（1µM以上）、ジゾシルピン（IC₅₀=19nM）は神経保護^[11]。

ベラトリジンの神経毒に対し、テトロドトキシン（IC₅₀=30nM）、リファリジン（IC₅₀=400nM）、ニトレンジピン（IC₅₀=30 µM）は神経保護^[11]。

グルタミン酸の神経毒に対し、ジゾシルピン（IC₅₀=14〜100nM）は神経保護^[11]。

グルタミン酸（500µM）神経毒に対し、ミノサイクリン（IC₅₀=10nM）は神経保護^[12]。

NMDA（300µM）神経毒に対し、ミノサイクリン（IC₅₀=20nM）は神経保護^[13]。

NMDA（15µM）神経毒に対し、WIN 55,212-2（20nM）やCP 55,940（英語版）（20nM）は有意に神経保護^[14]。

スコポラミンの神経毒に対し、ミノサイクリン（2nM）は有意（p<0.01）に神経保護^[15]^{[注 2]}^[16]。

注釈

^ WIN 55,212-2は神経保護作用を併せ持つ。
^ この神経保護はPACAP 6-38によって拮抗した。PAC₁受容体を活性化（K_i=1.5nM）させるPACAP 1-27を、PACAP 6-38は拮抗（IC₅₀=2nM）させる。

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 ==== カンナビノイド類 ====
-{{仮リンク|カンナビノイド受容体タイプ1|en|Cannabinoid receptor type 1}}作動薬である{{仮リンク|WIN 55,212-2|en|WIN 55,212-2}}（1, 10µM）を36時間培養させた結果、神経細胞を[[アポトーシス]]させた<ref name="pmid16609959">{{cite journal |author=Pozzoli G |title=Cannabinoid agonist WIN55,212-2 induces apoptosis in cerebellar granule cells via activation of the CB1 receptor and downregulation of bcl-xL gene expression. |journal=[[:en:Journal of Neuroscience Research]]. |volume=83 |issue=6 |pages=1058-65 |date=2006-05-01 |url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jnr.20794/abstract |doi=10.1002/jnr.20794 |pmid=16609959}}</ref><ref group="注">WIN 55,212-2は神経保護作用を併せ持つ。</ref>。
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-[[ジゾシルピン]]、[[フェンサイクリジン]]、[[ケタミン]]などの神経保護作用を有する[[NMDA受容体]]拮抗薬は、ラットにおいては[[オルニーの病変]]と呼ばれる神経細胞空泡化や細胞死を誘導することが知られている。
+[[ジゾシルピン]](MK-801)、[[フェンサイクリジン]](PCP)、[[ケタミン]]などの神経保護作用を有する[[NMDA型グルタミン酸受容体#アゴニスト・アンタゴニスト|NMDA受容体アンタゴニスト]]は、ラットにおいて[[オルニーの病変]]と呼ばれる神経細胞空泡化や細胞死を誘導することが知られている。
+==== 神経保護剤 ====
-神経保護剤として知られている[[ミノサイクリン]]も神経細胞のアポトーシスを誘導し、神経毒性を示している。
+* [[メタンフェタミン]]：[[覚醒剤]]<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25724762 The neuroprotective potential of low-dose methamphetamine in preclinical models of stroke and traumatic brain injury. (2016)]</ref>
-{{see also|神経回路形成|小膠細胞}}
+* [[メチレンジオキシメタンフェタミン|メチレンジオキシメタンフェタミン(MDMA)]]：[[麻薬]]<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25124230 A study on the mechanism by which MDMA protects against dopaminergic dysfunction after minimal traumatic brain injury (mTBI) in mice. (2014)]</ref>
+* [[ケタミン]]：麻薬<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28079589 In Vogue: Ketamine for Neuroprotection in Acute Neurologic Injury. (2017)]</ref>
+* [[テトラヒドロカンナビノール|テトラヒドロカンナビノール(THC)]]：麻薬<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27654887 THC (Δ9-Tetrahydrocannabinol) Exerts Neuroprotective Effect in Glutamate-affected Murine Primary Mesencephalic Cultures Through Restoring Mitochondrial Membrane Potential and Anti-apoptosis Involving CB1 Receptor-dependent Mechanism. (2016)]</ref><ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22821081 Long-term behavioral and biochemical effects of an ultra-low dose of Δ9-tetrahydrocannabinol (THC): neuroprotection and ERK signaling. (2012)]</ref>
+* [[バルプロ酸ナトリウム]]<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26680134 Addition of low-dose valproic acid to saline resuscitation provides neuroprotection and improves long-term outcomes in a large animal model of combined traumatic brain injury and hemorrhagic shock. (2015)]</ref><ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20816784 Valproic acid induces microglial dysfunction, not apoptosis, in human glial cultures. (2011)]</ref>
+* [[NMDA型グルタミン酸受容体#アゴニスト・アンタゴニスト|NMDA受容体アンタゴニスト]]<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7690233 Competitive and noncompetitive N-methyl-D-aspartate antagonists protect dopaminergic and serotonergic neurotoxicity produced by methamphetamine in various brain regions. (1993)]</ref>
+* [[ミノサイクリン]]{{see also|神経回路形成|小膠細胞}}
 === 生物由来の神経毒 ===