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血小板（けっしょうばん、英: Platelet, or Thrombocyte）は、血液に含まれる細胞成分の一種である。血栓の形成に中心的な役割を果たし、血管壁が損傷した時に集合してその傷口をふさぎ（血小板凝集）^[1]、止血する作用を持つ。

概要

血小板は、血液に含まれる細胞で、赤血球、白血球と並ぶ第三の血球系である^[2]。骨髄中の巨核球（巨大核細胞）の細胞質から産生されるため、核を持たない^[1]。大きさは約2μmであり^[3]、一般的な細胞よりも小さい。正常状態の血中には15万～40万個/μL程度含まれている^[4]。周辺部は硝子様域とよばれ透明状、中心部は顆粒質とよばれアズール色素に染まる^[5]。核がないのにもかかわらず、この顆粒質が核のように見えることもある^[5]。血小板は、何種類かの血液凝固因子を含んでおり、これらは血小板のα顆粒や濃染顆粒内に含まれている^[6]^[7]。出血などで血管内皮細胞が傷害を受けると、血小板内の細胞骨格系が変化すると同時に、新たに細胞膜上に細胞接着因子の受容体（糖タンパク質のGPⅠbαやGPIIb/IIIaなど）が発現する。これを血小板の活性化と呼ぶ。これらの糖タンパク受容体やその他の接着因子などを介して血小板は血管内皮に接着し、血小板どうしが凝集し傷口を塞いで血栓を形成する。これを一次止血と呼ぶ^[8]。その後、ここから各種凝固因子が放出されることによって、血液中にあるフィブリンが凝固し、さらに血小板や赤血球が捕らわれて、強固な止血栓が完成する。これを二次止血と呼ぶ^[8]。体外で固まった血小板とフィブリンおよびそれに捕らわれた赤血球の塊が乾燥したものは「かさぶた」と呼ばれる^[9]。（凝固・線溶系も参照）

形態は、非活性状態では円盤状の形態であるが^[1]、出血などで血管内皮細胞が傷害を受けると活性化し、偽足（あるいは仮足）とよばれるアメーバ状の突起を伸ばして胞体を伸展させ、最終的には扁平状あるいは球状に変化する^[10]。さらに内皮細胞への粘着後には血小板内部の顆粒が中央に集まって目玉焼きのような形態となる^[11]。（これは顆粒などの細胞小器官が中央部へと集まるからである^[11]。）

血小板は、血管内皮細胞や血漿中に存在する凝固因子と協調し、止血を行う作用を担っているほか、血管内皮細胞を正常に維持するための物質を供給している^[12]。血小板はそのほかにも、炎症反応、免疫反応、感染防御、動脈硬化、癌転移や発育などの生体反応に深くかかわっているとされる^[3]。平均寿命は8～12日で、老化した血小板は主に脾臓で破壊され、一部は流血中でも破壊される^[12]。脾臓には血小板の2/3が分布しており、血小板は脾臓を通過するのに約10分を要する^[13]。

歴史

血小板が初めて文献に登場したのは1842年であり、DonneとAddisonがほぼ同時期に報告している^[2]。1864年にはRobinによって血小板のもととなる巨核球が初めて文献に記載され、1891年にHowellによって「巨核球」の名称が提案された^[14]。1874年には、Oslerによって血小板の形態と機能が初めて記載された^[2]。それまでは、血小板は白血球または赤血球の前駆体と考えられていた^[2]。1906年にはWrightが血小板は巨核球から生成されることを突き止め、このころから白血球、赤血球とは異なる第三の血球系の存在が認識された^[2]。

20世紀に入ると、血小板の構造、血小板膜の発見、アデノシン二リン酸の役割などが明らかにされた^[2]。1962年には、Bornが血小板凝集計とよばれる検査機器を考案し、病態解析はさらに進んだ^[2]。1980年代には、血小板産生制御因子のG-CSFや、赤血球の産生を促すサイトカインで血小板にもかかわるエリスロポエチンが同定された^[14]。しかし、血小板産生制御因子で最も重要な役割を果たしているトロンボポエチンは^[15]単離・同定が長年成功せず^[14]、1994年になってからようやく発見された^[16]。

構造

血小板は、骨髄中の巨核球にある細胞突起^{[注 1]}がちぎれて血管内に放出されることによって生まれるため、細胞質に核は存在しない^[1]。しかし、ミトコンドリア、ゴルジ体、細胞骨格、グリコーゲン、リソソームなどの細胞小器官および成分は存在する^[17]^[6]。このほかに血小板固有の細胞小器官として、開放小管系、α顆粒、濃染顆粒、暗調小管系などが存在する^[17]。細胞膜の厚さは約10nmで、他の細胞とほぼ変わらない^[18]。容積は5～10fL^[5]。

特徴的な細胞小器官

以下は、血小板に特有の細胞小器官である。

活性化していない血小板の表面は円盤状であるが、必ずしも平滑ではなく、表面に開放小管系(OCS;open canalicular system)と呼ばれる穴が開いている^[17]。細胞膜の一部が陥入し、顆粒を放出するときの通路として機能する小管である^[19]。血小板表面に複数存在し^[17]、細胞質中に複雑に入り組んでいる^[18]。血小板の細胞膜は通常の細胞と同じく脂質二重層構造であり、そこには糖タンパク質（GP）が埋没あるいは貫通している^[18]。GPⅡb/Ⅲa複合体（α_Ⅱbβ₃インテグリン）やGPⅠb/Ⅴ/Ⅸ複合体などと呼ばれる糖タンパク質は、血小板の粘着・凝集に関与する受容体としてはたらく^[18]。

α顆粒は、直径0.3～0.5μmで、球状あるいは楕円状の顆粒。血小板中で最も多い顆粒であり、数十個存在する^[18]。顆粒内には、PF4や血小板由来成長因子(PDGF)と呼ばれる血小板固有のタンパク質のほか、フィブリノーゲン、ヴォン・ヴィレブランド因子などの凝固因子など20種類以上のタンパク質と10種類以上の糖タンパク質が存在する^[6]。

濃染顆粒はδ顆粒とも呼ばれる0.2～0.3μmの球状体で、α顆粒よりやや小さく、血小板あたり数個しか存在しない^[20]。内部にはタンパク質は存在せず、カルシウムイオン、ADP（アデノシン二リン酸）、ATP（アデノシン三リン酸）、セロトニン、アドレナリン、ノルアドレナリンなどが存在する^[7]。これら顆粒内の物質は、他の細胞に由来するもので、血漿中から取り込んでいる^[7]。

暗調小管系（DTS）は、境界膜を有する直径0.2～0.3μmの管状の小器官で、一般的な細胞での小胞体に相当する^[20]。内部にはカルシウムイオンが存在する^[20]。血小板が活性化した際には、イノシトール代謝経路の亢進によって産生されたイノシトールトリスリン酸（IP₃）が暗調小管系に存在するIP₃受容体を介して貯蔵するカルシウムイオンを放出し、血小板内のカルシウムイオン濃度を上昇させる^[20]^[21]。

形態変化

活性化していない血小板は円盤状の形態を持つ^[1]^[17]。出血などで血管内皮細胞が傷害を受けると、内皮細胞の下にある組織（血管内皮下組織）が露出する。血小板は、血管内皮下組織に存在するコラーゲンなどの細胞外基質に受容体を介して結合し、この結合よって活性化される^[10]。活性化するとアメーバ状の偽足を伸長させ、最終的には扁平に形態変化を行う^[10]。偽足は一定の方向性に従い、長くかつ細胞外基質に沿って形成され^[22]、血小板同士を密着する。偽足形成の過程では、通常では重合状態の細胞小器官である微小管が脱重合を起こし、赤道面でコイル状に配列して円盤形状をつくっていた環状構造が消失する^[11]。粘着した血小板では、偽足と偽足を埋めるように胞体突起が進展して扁平な円状となり、さらに血小板内部の顆粒が中央に集まって目玉焼きのような形態を示すようになる^[11]。（血小板無力症では胞体突起が十分に発達しない^[11]。）これらの過程で、顆粒は開放小管系と融合し、中央部（目玉焼きでたとえるなら黄身の部分）から顆粒が放出される^[11]。

このような経時的変化には、アクチン重合も深くかかわっている。アクチンは細胞骨格を構成するタンパク質の一つで、重合と脱重合により細胞の形態や運動を制御し、細胞内の動的な過程において中心的役割を担っている^[23]。アクチンがGタンパク質を介するG_qカスケードやRhoファミリーGタンパク質のカスケードによって重合し、同じく細胞骨格を構成するタンパク質の一つであるミオシンと結合したアクトミオシンが形成される^[24]。これらアクチンの構造物に依存して血小板の形態変化が起こる^[24]。

またトロンビンやADP（アデノシン二リン酸）、コラーゲンなどのアゴニスト^{[注 2]}によって刺激を受けると同様に活性化し、偽足形成を伴う球形に変化する^[10]。ただし、上記のような粘着時の偽足と比べアゴニストの作用による偽足は短く、方向性も見られない^[22]。大きな凝集塊を形成すると、偽足による血小板同士の接着度は強くなり、個々の血小板が識別できないほどに変形する^[22]。アゴニストの違いによって形状の差は大きくないが、一般にトロンビンによる凝集時では内部の顆粒はほとんど消失するのに対し、ADPやコラーゲンの時には顆粒が残存しているものも見られる^[22]。

機能

血小板は、血管内皮細胞に破綻が生じ出血などに至った際、細胞や血漿中に存在する凝固因子と協調して、止血をする機能を担っている^[12]。血小板は組織に粘着し、その他の血小板を活性化・巻き込み結合させて凝集塊を形成する一次止血を行い、フィブリノーゲンなどを組み込みながら二次止血を行う^[8]。ここでは継時的に血小板が血栓形成に果たす役割を述べていく。（血小板以外の因子が関わる詳細は凝固・線溶系を参照）

接着と活性化

血小板の活性化は血管の傷害によって始まる。血管は内膜、中膜、外膜によって構成され、このうち内膜は内皮細胞と内皮下組織によって構成されている^[25]。通常の血管はこの内皮細胞に囲まれており、内皮細胞が血小板の付着や凝集を阻止し、正常な状態の血管で血液凝固が起こらないようにしている^[26]。

血小板の接着

血管内皮細胞が傷害を受けると、その下にある血管内皮下組織が露出する。内皮下組織は主にコラーゲンでできており、コラーゲンの露出に血小板は反応して血小板は粘着する^[26]。ここで重要な役割を果たすのが血中や血小板内に存在するヴォン・ヴィレブランド因子（von Willebrand factor）である^[27]。ヴォン・ヴィレブランド因子は、コラーゲンと血小板を結合させ、血栓形成を促す接着剤のような役割を持つ^[27]。具体的には、ヴォン・ヴィレブランド因子はコラーゲンと結合して活性化した上で、血小板上に存在する糖タンパク質の一種であるGPⅠbαとも結合する^[28]。さらに、この結合によって血小板内では別の糖タンパク質であるGPⅡb/Ⅲa（α_Ⅱbβ₃インテグリン）が活性化され、ここに別のヴォン・ヴィレブランド因子が結合、さらにこのヴォン・ヴィレブランド因子もGPⅡb/Ⅲaを介して別の血小板と結合・・・と連鎖していく^[28]。また、ヴォン・ヴィレブランド因子を介する反応の他に、血小板は直接コラーゲンと結合することもできる^[26]。これはコラーゲン受容体であるGPⅠa/ⅢaとGPⅥによって行われる^[26]。血小板やヴォン・ヴィレブランド因子による血栓を、一次止血あるいは血小板血栓と呼ぶ^[29]。可逆的であるため、血小板だけの血栓では脆く不安定である^[29]。

アゴニストによる活性化

血小板内では、血管傷害部位に存在するトロンボプラスチン（組織因子,TF）などの活性化を受けて凝固系の反応が始まる^[30]。凝固系第IX因子（クリスマス因子）から外因系経路が、凝固系第ⅩⅡ因子（ハーゲマン因子）によって第ⅩⅠ因子（血漿トロンボプラスチン前駆物質）が活性され内因系経路がそれぞれ始まり、これらの経路によって最終的にトロンビンを産生する^[30]。また、傷害された内皮細胞からはADP（アデノシン二リン酸）が放出される^[26]。トロンビンやADPは血小板の生理的活性物質として働き、それぞれ特異的な血小板細胞内信号伝達の経路をとおして血小板を活性化する^[26]。

トロンビンの細胞内信号伝達経路は、トロンビン受容体を介して行われる^[31]。トロンビン受容体はPARsと呼ばれ、このうち血小板に多く存在するものはPAR-1と呼ばれる^[32]。PARsは7回細胞膜を貫通した構造を持つGタンパク質共役受容体と呼ばれる種類の受容体である^[32]。ただし、この受容体は特殊な構造をしており、トロンビンが直接結合するわけではなく、トロンビンが受容体の構造の一部を分解し、その分解によってむき出しになった受容体の一部分と受容体が反応する^[32]。受容体からのシグナルはRhoファミリーGタンパク質やG_qなどの複数のGタンパクを介した経路によって血小板の活性化を行うが、詳しい経路はまだわかっていないことも多い^[33]。

ADPによる細胞内信号伝達経路は、ADP受容体を介して行われる^[34]。ADPの受容体はP2受容体と総称され、このうち血小板には3種類が存在すると考えられている^[35]。このうち2つは7回細胞膜を貫通した構造を持つGタンパク質共役受容体と呼ばれる種類の受容体であり、GタンパクのG_qとG_iを介した反応が起こると考えらている^[35]。残りの1つは、P2Xと呼ばれ、ADPの結合によってカルシウムチャネルが開く^{[注 3]}イオンチャネル型受容体と呼ばれる種類の受容体である^[35]。

これらアゴニストによる活性化を受けると、血小板は前述のように形態を変化させ、さらに内部の顆粒を放出して他の多数の血小板を活性化する^[26]。

顆粒放出

血小板には、α顆粒、濃染顆粒、リソソームなどの膜状の顆粒と、開放小管系(OCS;open canalicular system)と呼ばれる細胞小器官が存在する^[17]。血小板が活性化すると、これらの細胞小器官が機能し^[36]、顆粒内物質を細胞外へ放出する^[26]。顆粒放出は、顆粒の中心化、顆粒同士の融合、顆粒と開放小管系の融合、顆粒の放出という過程を進む。これには血小板の形態変化が深くかかわっており、形態変化の節で言及したアクトミオシンの収縮力によって、顆粒が中心へと集まり、顆粒放出反応が起こる^[36]。顆粒同士の癒合、顆粒と開放小管系との融合には、通常の細胞の小胞輸送にも関与しているSNAREタンパク質が関与していており、SNAREによって顆粒の膜同士は特異的に結合することができる^[36]。

これらの反応によって放出される顆粒は、トロンビンやADPのほかに、トロンボキサンA₂（TXA₂）がある。このTXA₂は、血小板内でアラキドン酸カスケードと呼ばれる脂質活性物質を作る経路において^[37]、プロスタグランジンH₂（PGH₂）を材料にシクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）という酵素によって合成される^[38]^[39]。ここで作られ放出されたTXA₂は、他の血小板のTXA₂受容体（TPと呼ばれる）に結合し、活性化を増強する^[39]。

このように、活性化した血小板がADP、TXA₂などを放出することで、他の多数の血小板を活性化し、さらに血小板が粘着する正のフィードバックを起こしている^[26]。

凝集塊形成

活性化した血小板は、フィブリノーゲンによって結合し、凝集塊を形成する^[40]。フィブリノーゲンは、血小板のGPⅡb/Ⅲa（α_Ⅱbβ₃インテグリン）と呼ばれる糖タンパク質に結合することができる部位を2つもっており、これによって血小板同士を連結する^[40]。活性化していないGPⅡb/Ⅲaには結合することはできない。結合した血小板はさらに活性化され、その上にまた別の血小板がフィブリノーゲンによって結合する^[40]。フィブリノーゲンは血小板内で合成されたトロンビンにる加水分解によって構造の一部を切断され、安定化してフィブリンとなる^[41]。血小板とフィブリンによる血栓を二次止血あるいはフィブリン血栓と呼ぶ^[29]。血小板とフィブリンは凝固の際、赤血球などの他の血球成分も取り込んで固まる^[9]。これを血餅とよび、乾燥して痂皮（かさぶた）となる^[9]。

ここまでで血栓の形成は完成しているが、いつまでも血栓が存在していると血管は閉塞してしまう^[42]。そこで、役割を終えたフィブリンはプラスミンなどの線溶系の働きによって分解され、血小板同士の結合は解消される^[42]。また、血小板のリソソームから放出される加水分解酵素によって役割を終えた血小板は分解される^[36]。（詳しくは線溶系を参照）さらに、形成した血餅は次第に退縮していく血餅収縮と呼ばれる現象を起こす^[43]。これは、血餅中で血小板とフィブリンが結合した状態で、血小板内の収縮タンパク質が機能し、フィブリンが引っ張られることによって起こると考えられている^[44]。

凝集以外の作用

血小板の主な作用は、コラーゲンへの粘着・血小板同士の凝集による血栓の形成であるが、これ以外にも血小板の作用が存在する^[45]。

内皮細胞との相互作用

血管内皮細胞とは相互作用が存在する。内皮細胞はプロスタグランジンI₂、一酸化窒素（NO）などを産生しているが、これは血小板の活性化、凝集を抑制し^[46]、正常な状態で血栓の形成が起こらないように抑制している。一方、血小板は、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）やチミジンホスホリラーゼを産生し、内皮細胞の遊走と増殖を促進している^[46]。また血小板は、内皮細胞の遊走・増殖抑制や、血小板自身のVEGF産生抑制に関わるトランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）も産生している^[46]。このTGF-βは初めは不活性型である。血栓が役割を果たし不要になった際、内皮細胞は組織プラスミノーゲン活性化因子（t-PA）を放出し、プラスミノーゲンを血栓を溶かす物質であるプラスミンに変えるが、TGF-βはこのプラスミンによって活性化されて内皮細胞を抑制する^[46]。つまり、負のフィードバックとして働いている。

このように、内皮細胞と血小板は互いに作用しあっているが、これが破綻すると過剰な血栓の形成や血管内膜の肥厚によって、血栓症や動脈硬化などを引き起こす^[46]。

血小板-白血球複合体

血小板は、白血球と結合することによって遊走することができる^[47]。血小板は自力で特定部位に遊走できないため、炎症や組織の損傷部位に自力で遊走・沈着する性質を有している白血球と複合体を形成することで、連れて行ってもらっていると考えられている^[47]。

血小板-白血球複合体の最初は、血小板膜表面に存在するP-セレクチンと、白血球表面に存在するP-セレクチン糖タンパク質リガンド-1（PSGL-1）が結合することによって始まる^[47]。これによって白血球と血小板はお互いに活性化しあい、最終的にフィブリノーゲンを介して血小板上のGPⅡb/Ⅲaと白血球のα_Ⅴβ₃とが結合しあう^[48]。さらに双方が持つモノクローナル抗体であるCD36や、血小板のICAM-2と白血球のα_Lβ₂などの受容体も結合に関わっており、これらによって複合体は形成されている^[47]。

遊走以外にも複合体の役割にはさまざまなものがある。たとえば白血球は、免疫反応のために血栓の中に侵入する際にも血小板と結合する^[48]。このとき、白血球の一種である単球は組織因子（TF）を発現しているため^[48]、血小板の中で凝固系の外因系が発現し^[30]、止血や血栓の形成促進に働く^[48]。

また、炎症が起きた際にも血小板は役割を果たす。血小板は白血球と結合すると、血小板由来成長因子（PDGF）やトランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）、PF-4といった白血球を活性化する物質（ケモカインと総称される）を産生、放出する^[48]。さらに、モノクローナル抗体の一種であるCD40と呼ばれるリガンドによって、白血球や内皮細胞を活性化し、免疫機能を促進する物質であるサイトカインを発現をさせる^[48]。その他に、血小板表面にはFcγⅡA受容体が発現しており、これによって免疫グロブリンG（IgG）や免疫複合体といった抗体を結合させ、免疫系の補体系と呼ばれる反応を活性化する^[48]。

癌との関連

血小板は癌との関連が指摘されている。血小板は止血をするだけではなく、活性化に伴って血小板由来成長因子（PDGF）や血管内皮細胞増殖因子（VEGF）、上皮成長因子（EGF）、トランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）などの細胞増殖因子の放出を行う^[49]。癌細胞には、PDGF受容体やEGF受容体を発現するものがあり、血小板から放出される増殖因子によって癌細胞は増殖することが実験では確かめられている^[50]。このほかに、癌細胞には血小板が生成するトロンビンの受容体であるPAR-1を発現しているものがあり、実験ではこれらの癌細胞をトロンビンで刺激すると増殖することが確認されている^[50]。ただし、生体内でも同様の増殖効果があるのかは不明である^[50]。

このほか、癌細胞のもつ特徴の一つである血管新生に、血小板の分泌する血管内皮細胞増殖因子（VEGF）が関連する可能性が指摘されている^[51]。また、血小板が癌転移がんの転移に関連していると指摘する論文もある^[51]。これは、肺癌の周囲に血小板の凝集が観察されたことに端を発しており、人為的に血小板を減少させた動物実験では、がんの転移が減少しているという報告がある^[51]。いずれにしろ明確な結論は出ていない。

産生とその制御

血小板を含めた全ての血球は骨髄の中の造血幹細胞に由来している。骨髄において造血幹細胞は、骨髄系幹細胞から巨核芽球を経て巨核球へと分化する。血小板とは、この巨核球の細胞質が数千個にちぎれたものである^[52]。

産生過程

巨核球からの分化過程

（詳細は、巨核球も参照）

骨髄において、造血幹細胞から巨核球系へと分化することを運命づけられた細胞は、巨核球コロニー形成細胞（CFU-Meg）と呼ばれる前駆細胞になる^[53]。この段階ではまだ遺伝子は通常の細胞と同じく二倍体（2N）であり、細胞分裂を経て巨核芽球へ分化する^[53]。巨核芽球の段階においては、染色体数が増幅され多倍体化し、八倍体（8N）以上になると巨核球となる^[53]。この段階での多倍体化は、細胞分裂の後期または終期において細胞分裂が完了せず、極に離れた増幅された染色体がそのまま残るように核膜が再構成されることによって引き起こされると考えられている^[53]。

細胞小器官形成と血小板放出

その後巨核球では、分離膜とよばれる血小板の細胞膜のもととなる膜が形成され、細胞質全体に拡大する^[53]。このとき、α顆粒や濃染顆粒が形成されていく^[53]。これらの形成によって細胞質は成熟し、十分に成熟すると巨核球はアメーバ様の細胞突起を多数形成する。この突起には多数のくびれが生じ、血小板の形をしたふくらみを形成する。このくびれの断裂によって、1個の巨核球から何千個もの血小板が生まれる^[53]。この過程をproplatelet formation（platletは英語で血小板の意味）と呼ぶ^[53]。

制御因子

血小板の産生は、さまざまな制御因子によって調整されている。血小板産生の制御因子に関する理論として、"two factor theory"というものがある^[14]。この理論は、血小板の生成は、単独で巨核球形成作用のある「巨核球コロニー刺激因子（Meg-CSF）」と巨核球の成熟を促す「巨核球増幅因子（Meg-POT）」の二つの因子で調節されているというものである^[14]。Meg-POTは、Meg-CSFの存在下で巨核球のコロニー数、コロニーサイズ、倍数性の増加、細胞のサイズを促進する^[15]。

以下に、代表的な血小板産生制御因子の作用をまとめた^[54]。

トロンボポエチン（TPO） - Meg-CSF,Meg-POT
エリスロポエチン（EPO） - Meg-POT^{[注 4]}
SDF-1 - TPO存在下でのみ血小板数増加に作用
GM-CSF - Meg-CSF
SCF - GM-CSFとIL-3との共存でMeg-CSF^[55]
FL - GM-CSF、IL-3、SCFとの共存でMeg-CSF
インターロイキン3（IL-3） - Meg-CSF
インターロイキン6（IL-6） - Meg-POT
インターロイキン7（IL-7） - Meg-POT
インターロイキン11（IL-11） - Meg-POT
LIF - Meg-POT
OSM - Meg-POT

トロンボポエチン

（詳細はトロンボポエチンも参照）

制御因子の中で特に重要な役割を果たしているのは、Meg-CSFとしての活性とMeg-POTとしての活性を併せ持つトロンボポエチン（TPO）である^[15]。トロンボポエチンは巨核球の数や倍数性を増加させるだけでなく、産生後の血小板自体にも作用する^[56]。血小板にはトロンボポエチン受容体が存在し、試験管での実験上ではADP、コラーゲン、トロンビンなどによる血小板凝集を促進することが分かっている^[56]。ただし、トロンボポエチン単独では血小板の凝集や脱顆粒までは起こらない^[56]。また、生体内でどのように血小板に作用するのかという詳細は、さまざまな仮説が検討されている^[56]もののよく分かっていない。

巨核球や血小板への作用は全過程で見られるわけではなく、たとえば巨核球におけるアメーバ状の胞体形成と血小板の放出には関与していない^[57]。むしろトロンボポエチンは、前述のproplatelet formationにおいて阻害的にはたらくとされている^[15]。

血小板製剤

血小板製剤は、血液の成分採血で採取した血小板を、血漿中に浮遊させたものである^[58]。事故や疾患などで血小板数の減少または機能低下した際に出血傾向のある場合に使用される^[58]。血液から赤血球が除かれているため、一般にイメージされる血液製剤の色とは異なり、黄色の製剤である。（右画像参照）有効期限は採血後4日間と短く、20～24℃の振とう下で保存される^[58]。かつては赤血球製剤と同様に1～6℃で保存されていたが、この保存法では輸血後ただちに血中から消失して今うため、現在では20～24℃での保存に改められた^[59]。製剤には一般的な血小板製剤のほか、免疫反応である輸血後移植片対宿主病（PT-GVHD）の発症の危険性を考慮して放射線照射を行ったもの^[60]や、HLA型を一致させた製剤などの4つの種類が存在する^[58]。

適用

血小板製剤は、血小板減少症によって活動性出血が生じているときや、大量に輸血するとき、播種性血管内凝固症候群（DIC）に陥り血小板数が急激に減少したとき、悪性腫瘍やその治療が原因で血小板数が減少しているときなどに用いられる^[60]。ただし、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）や溶血性尿毒症症候群（HUP）においてはむしろ症状が悪化する可能性があるため使用は避けられる^[60]。

投与時には以下の式に従い必要投与量を決定する^[61]

予測血小板増加数(/μL) = {(輸血血小板総数) / (循環血液量(mL)×10³) ｝× 2/3

このときの2/3は、輸血された血小板が脾臓に補足されてしまう分の補正のために掛ける係数である^[60]。また、有効性の評価には、以下の式を用いる^[61]。

補正血小板増加数(/μL) = （輸血血小板増加数(/μL)×体表面積(m²)）/ 輸血量血小板総数(×10¹¹)

補正血小板増加数（CCI）は、通常の場合、血小板輸血後約1時間に少なくとも7,500/μL以上、翌朝又は24時間後に4,500/μL以上となれば良好である^[60]。

有害事象

血小板製剤にはさまざまな有害事象が起こる可能性がある。まず挙げられるのは細菌感染で、これは20～24℃で保存されることの弊害である^[62]。特に、頻回貧血者の採血跡が消毒されていないと表在菌の感染がありうる^[62]。採血後7日後以降では細菌感染が増加するため^[62]、現在日本では血小板製剤の有効期限は採血後4日間と定められている^[58]。

その他の有害事象として、同種免疫^{[注 5]}による抗体産生も起こる可能性がある^[62]。輸血血小板に対するHLA抗体が産生されると、輸血血小板が不応性となる^[62]。また、製剤投与によるショックや過敏症などの免疫学的副作用があらわれることがある^[63]。ただ、同種抗体の反応は血小板成分によって起こるというよりも、むしろ製剤に混在するBリンパ球や単球といった白血球が主な原因と考えらえている^[64]。これを防ぐためには、白血球除去フィルターによって混在する白血球を除去することが必須である^[64]。現在日本において用いられている血小板製剤は、血液成分採血によって白血球の大部分を除去して採取されている^[63]。

検査

血液凝固障害における検査所見 (表 - 話)
状態	プロトロンビン時間	活性化部分トロンボプラスチン時間	出血時間	血小板数
ビタミンK欠乏 or ワルファリン	延長	変化なしまたはやや延長	変化なし	変化なし
播種性血管内凝固症候群	延長	延長	延長	減少
ヴォン・ヴィレブランド病	変化なし	延長 or 変化なし	延長	変化なし
血友病	変化なし	延長	変化なし	変化なし
アスピリン	変化なし	変化なし	延長	変化なし
血小板減少症	変化なし	変化なし	延長	減少
急性肝不全	延長	変化なし	変化なし	変化なし
末期肝不全	延長	延長	延長	減少
尿毒症	変化なし	変化なし	延長	変化なし
無フィブリノーゲン血症	延長	延長	延長	変化なし
第V因子欠乏	延長	延長	変化なし	変化なし
第X因子欠乏	延長	延長	変化なし	変化なし
血小板無力症	変化なし	変化なし	延長	変化なし
ベルナール・スリエ症候群	変化なし	変化なし	延長	減少または変化なし
第XII因子欠乏	変化なし	延長	変化なし	変化なし
遺伝性血管浮腫	変化なし	短縮	変化なし	変化なし

血小板は、通常の血液検査では血小板数（PLT）に加え、血液中の血小板の容積割合をあらわす血小板クリット（血小板容積比率）、血小板の容積の平均をあらわす平均血小板容積、血小板粒度分布のピークの高さを100%としたときに20%までの分布幅をあらわす血小板粒度分布（PDW）がおもに検査される^[65]。基準値は検査機関によって異なるが、血小板数（PLT）の基準値はおおむね15万から35万/μLである^[65]。なお、プロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）などの凝固能検査は、凝固因子に関係する検査であるため^[66]、基本的には血小板数の影響を受けない。

そのほか、血小板そのものまたは血小板に関わる機能特有の検査について以下に述べる。

血小板機能検査

血小板機能には、粘着・放出・凝集の3つの機能がある^[67]。これらの機能を検査し、血小板機能異常症やヴォン・ヴィレブランド病を検出するのが血小板機能検査である^[67]。

粘着能の検査には、主にコラーゲンビーズカラム法か、水晶振動子を用いた検査法がある^[68]。コラーゲンビーズカラム法は、血管内皮下組織のコラーゲンへの血小板停滞率（つまり粘着率）を測定する方法である^[68]。測定の簡便さや再現性の良さ、低コストなどの利点があると期待されており標準化が試みられているが、臨床応用には至っていない^[69]。水晶振動子を用いる検査法は、血小板の粘着塊の重量を水晶の振動の変化で測定する方法で、感度が高く再現性もよいが、実用化は2004年現在困難とされている^[68]。

凝集能の検査は、血小板機能低下症や機能亢進症が疑われるときに行われる^[70]。凝集能検査では、凝集に伴う光学的な透過度の変化を測定する比濁法が用いられる^[70]。これは1962年にBornが開発した原理を用いている^[70]。このほかに、電極を用意し、そこに凝集した血小板を電気抵抗の変化で検出するインピーダンス法や、透過光の代わりに散乱光を用いた検査法が存在する^[71]。インピーダンス法は遠心分離操作が不要なためすべての血小板凝集能を測定することができるが、初期の電気抵抗変化は赤血球によるものもあるため安定しない欠点もある^[71]。散乱光を用いる検査は、血小板の小さい凝集塊も感度よく検出できるため、血小板機能亢進症の診断に有用とされている^[71]。

血小板寿命検査

血小板回転検査とも呼ぶ^[72]。血小板の寿命を測定することによって、患者内での血小板の動態を推測することができる^[73]。この測定には放射性同位体が用いられており、かつてはNa⁵¹CrO₄が用いられていたが、現在ではインジウムの放射性同位体¹¹⁴Inが用いられる^[73]。検査は、¹¹⁴Inで標識した被験者の血小板を静脈注射し、数日にわたって継続的に採血を行って流血中の放射活性を測定して標識血小板数を調べることによって行う^[73]。

この検査は、特発性血小板減少性紫斑病など、血小板が多量に破壊されることによって血小板寿命が短縮する疾患の検査として用いられるが、放射性同位体を用いる特殊な設備を要するため、行われる機会は少ない^[72]。

出血時間検査

出血時間検査は、血小板による一次止血を調べる検査である^[74]。血小板が生じると、出血してから自然に止血までの時間が延びるため、血小板機能異常の検査として用いられている^[74]。主にDuke法とIvy法の2つの方法があり、どちらも被験者の皮膚に人工的に傷をつくり、そこから出る血液が自然に止まるまでの時間を測定することによって検査を行う^[74]^[75]。被験者の皮膚を直接観察して行うため信頼性が高いが、再現性など測定意義に問題があるとされており、明らかに出血傾向が疑われる患者にのみ用いられる^[74]。

Duke法は、耳朶を長さ2mmほど切り、自然に止血するまでの時間を測定する^[74]。一定の切り傷を人工的に作ることは難しいため、再現性が乏しく、欧米では使用されていない^[75]。正確な出血時間の測定にはIvy法（商標名:Simplate法）が有用である^[75]。これは皮膚に一定の血圧をかけ静脈圧が一定の状態で、専用の器具を用いて一定の切り傷を人工的に作り、止血するまでの時間を測定する^[75]。

出血時間検査で異常となった場合、血小板無力症、ヴォン・ヴィレブランド病、尿毒症などが疑われる^[75]。

血餅収縮検査

血液凝固が起こり、血小板が血餅中に取り込まれると、一定時間後に退縮する^[43]。この現象は血餅収縮と呼ばれ、これが起こるためには血小板が糖タンパク質GPⅡb/Ⅲaを介してフィブリンと結合していることが前提となる^[44]。血餅収縮検査を行うことによって、このGPⅡb/Ⅲaの欠損を検出することができるため^[44]、血小板無力症のスクリーニング検査として用いられる^[76]。方法としては、全血を用いて凝固前と凝固後の血清量（凝固した血餅を取り除いた液体の量）を比較するMacfarlane法と、血小板が多量に含まれる血漿中にトロンビンを加え、血小板・フィブリン塊が収縮した後に分離した血清量を測定するCastaldi変法がある^[76]。血小板無力症の診断では、血餅収縮検査を行ったのちは、次のステップの検査として、前述の出血時間検査、血小板凝集能検査などを行う。

注釈

^ 厳密には、胞体突起とよばれるもので、神経突起に似た形態をもつ（浅野ほか監『三輪血液病学第3版』387頁）
^ 受容体を活性させる物質を一般にこう呼ぶ。
^ イオンチャネルと呼ばれるタンパク質の一種で、濃度の高い方から低い方へとイオンを流す。この場合はカルシウムイオンが細胞外から細胞内へ流入する。
^ ただし、赤血球量も増加させるため長期的投与では競合により逆に血小板数は減少する。（『三輪血液病学第3版』p.388）
^ ヒトとヒト間などの同種に存在する免疫反応
^ あくまで基準であり、必ずしも正常である範囲とは一致しない

参考文献

村松正實編『分子細胞生物学辞典』、東京化学同人、1997年。
Chensue, Stephen W.; Ward, Peter A. (1996), “Inflammation”, Anderson's pathology 10th ed., St. Louis: Mosby, pp. 396, ISBN 0801672368

脚注

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