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原発性マクログロブリン血症 | |
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別称 | 'ワルデンシュトレームマクログロブリン血症 |
概要 | |
診療科 | Hematology and oncology |
分類および外部参照情報 |
原発性マクログロブリン血症あるいはワルデンシュトレームマクログロブリン血症(げんぱつせいマクログロブリンけっしょう、英: Waldenström macroglobulinemia; WM, [ˈvɑːldənstrɛm ˌmækroʊˌɡlɒbjələˈniːmiə] ) [1] [2]は、リンパ形質細胞様細胞と形質細胞の2種類のB細胞に関与する癌の一種。腫瘍細胞の分泌する免疫グロブリンM (IgM)高値を特徴とする。リンパ増殖性疾患の一種であり、低悪性度の非ホジキンリンパ腫と臨床的特徴が似る[3]。形質細胞性疾患の一種として分類され、他の形質細胞性疾患と同様に多発性骨髄腫などをきたす。臨床的には無症候だが進行し悪性となっていく前がん状態として、IgM型意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance;IgM-MGUS)・くすぶり型マクログロブリン血症(smoldering Waldenström macroglobulinemia; SWM)も知られる。異形成のWaldenström マクログロブリン血症スペクトルは、異常な形質細胞だけでなく異常なリンパ形質細胞様細胞も関与し、IgM が関与する点で形質細胞異形成の他のスペクトルとは異なるが、他の血漿異形成には他の抗体アイソフォームが関与する[4] [5]。
まれな疾患であり米国では年間約 1,500 例しか生じない。高齢者で好発する [6]。
根治不可能だが治療はなされる。緩徐進行性であるため多くの患者は活発な生活を送ることができ、治療を要する状態となっても数年間症状を生じない寛解状態が期待できる [7]。
徴候と症状
[編集]衰弱、疲労、体重減少、鼻・歯茎からの慢性的な出血などをきたし [8]、10%の患者で末梢神経障害が生じる。またリンパ節・脾臓・肝臓の肥大が症例の 30 ~ 40% に見られる [9]。その他の症状としては視力低下・消失、頭痛、また稀だが脳卒中や昏睡などが生じうる[要出典]。
病因
[編集]成熟B細胞の制御されないクローン増殖を特徴とする。 30症例の全ゲノム配列を解析した研究によれば、90%の症例でMYD88の体細胞突然変異が、また27%でCXCR4の体細胞突然変異が見られた [10] 。CXCR4変異は症候性の過粘稠度症候群や骨髄活動活発化を引き起こすが、脾腫・血小板増加や治療反応性との関連は認められておらず、治療に際しての重要性は疑問である [11] 。6 番染色体上の遺伝子座 6p21.3 との関連が示されている [12]。自己抗体による自己免疫疾患の既往は原発性マクログロブリン血症のリスクを2-3 倍高め、特に肝臓の炎症、ヒト免疫不全ウイルス、リケッチア症らのリスク因子となる [13]。
遺伝的要因として、1親等の血縁者ではリスクが高いことが知られている [14]。農業、殺虫剤、木粉、有機溶剤への暴露といった環境要因の存在も示唆されている [15]。
遺伝学
[編集]散発性疾患であると考えられていたが、遺伝的要素を示す家族内での感受性の増加が示されている [16] [17]。遺伝子MYD88の変異は、患者に頻繁に発生する [18]。腫瘍細胞は細胞遺伝学的および遺伝子発現研究において最小限の変化しか示さないが、miRNAシグネチャは通常と異なり、エピジェネティックな修飾がこの疾患において重要な役割を果たしていると考えられている [19]。
比較ゲノムハイブリダイゼーションにより、6q23 および 13q14 の欠失、および 3q13-q28、6p および 18q の増加といった遺伝子異常が報告されている [20] 。またFGFR3が過剰発現する [21]。以下のシグナル伝達経路が関与しています。
- CD154 / CD40 [22]
- Akt[23]
- ユビキチン化、 p53活性化、シトクロムc放出[24]
- NF-κB [25] [26]
- WNT / β-カテニン[27]
- mTOR [28]
- ERK [25]
- MAPK[29]
- Bcl-2 [30]
腫瘍細胞ではSrc チロシンキナーゼが過剰発現しているが [31] 、Srcを阻害し細胞周期を G 1期で停止させても腫瘍細胞・正常細胞の生存にはほとんど影響しない。
-155は、MAPK/ERK、PI3/AKT、および NF-κB 経路を阻害することにより、in vitro および in vivo で腫瘍細胞の増殖と成長を制御する[要出典]。
腫瘍細胞ではヒストン脱アセチル化酵素とヒストン修飾遺伝子が制御されていない [41]。骨髄腫瘍細胞では CD20 (98.3%)、 CD22 (88.3%)、 CD40 (83.3%)、 CD52 (77.4%)、 IgM (83.3%)、 MUC1コアタンパク質 (57.8%)、および 1D10 ( 50%)の発現が認められる [42]。
病態生理学
[編集]視力低下・喪失、頭痛、脳卒中や昏睡などの症状、および自己免疫現象やクリオグロブリン血症はIgMパラプロテインによる。
その他の症状は、患者の 6 ~ 20% が呈する過粘稠度症候群による [43] [44] [45] [46]。これは、IgM モノクローナルタンパク質が互いに凝集体を形成し、炭水化物成分を介して水を結合し、血液細胞と相互作用することにより、血液の粘度を増加させることに起因します。 [47]
診断
[編集]診断は、血液検査によるモノクローナル IgMの顕著なスパイクの確認と骨髄生検による [48]。血液検査ではIgM高値を認め、また腫瘍の存在を示すタンパク質・腫瘍マーカーなどが見られる。骨髄生検では骨盤の背下部を穿刺して骨髄を採取し、顕微鏡で疾患に対応した特定のリンパ球を同定する。フローサイトメトリーは、細胞表面またはリンパ球内部のマーカーを調べられる [49]。
CTなどの追加検査を使用して、胸部・腹部・骨盤を、特にリンパ節・肝・脾の腫大を評価できる。骨の評価は多発性骨髄腫の鑑別において有効 [49]。貧血は患者の約 80%で発生し、白血球減少・血小板減少も認めうる。一部の症例では好中球減少症も見られる [48]。
生化学検査には、乳酸脱水素酵素(LDH) レベル、尿酸レベル、赤血球沈降速度(ESR)、腎臓および肝機能、総タンパク質レベル、およびアルブミン対グロブリン比が含まれます。
赤沈亢進、尿酸・クレアチニンの上昇、電解質異常などを認める。患者の約 4% で高カルシウム血症を認める。 LDH高値は典型的であり腫瘍の存在を示唆する。リウマトイド因子、クリオグロブリン、直接抗グロブリン検査、および寒冷凝集素力価の結果が陽性になることがあります。ベータ 2 ミクログロブリンおよびC 反応性タンパクの高値や腫瘍量に比例したβ2ミクログロブリン好位置を認めうるが特異的ではない。
凝固異常をきたす可能性もあり、プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間、トロンビン時間、およびフィブリノゲン検査を要する。加えて血小板凝集能も検査されうる。
血清タンパク質電気泳動ではモノクローナルなスパイクを認めるが、ただちにこれをIgMによるものとは判断できない。ベータからガンマへの可動性を持つ M 成分は原発性マクログロブリン血症を強く示唆する。免疫電気泳動および免疫固定研究は、免疫グロブリンの種類、軽鎖のクローン性、およびパラタンパク質の単クローン性と定量化を特定するのに役立ちます。モノクローナル IgM パラプロテインの同定と特徴付けには、高分解能電気泳動と血清および尿の免疫固定が推奨されます。モノクローナルタンパク質の軽鎖は、通常、κ軽鎖です。ワルデンストレーム マクログロブリン血症の患者は、複数の M タンパク質を示すことがあります。血漿粘度を測定する必要があります。尿中免疫グロブリンの特徴付け研究の結果は、通常はκ型の軽鎖 (ベンス・ジョーンズタンパク質) が尿中に見出されることを示しています。採尿は濃縮する必要があります。ベンス・ジョーンズ蛋白尿は患者の約 40% で観察され、患者の約 3% で 1 g/d を超えます。末梢神経障害の所見のある患者は、神経伝導検査および抗ミエリン関連糖タンパク質血清検査を受ける必要があります[要出典]。
診断基準は以下の通り [50]。
- 慢性リンパ性白血病およびマントル細胞リンパ腫を除外するIgMモノクローナル免疫グロブリン血症
- 貧血、全身症状、過粘稠度症候群、リンパ節腫大、肝脾腫といったリンパ増殖性疾患由来の症状
治療
[編集]決まった治療法はない [51]。疾患の分子基盤に関する知識にギャップがあるため、臨床転帰には顕著なばらつきがあります。客観的な回答率が高い (> 80%) ですが、完全奏効率は低いです (0 ~ 15%)。 [52]イブルチニブという薬剤は、 MYD88 L265P 変異によって誘導されるブルトン型チロシンキナーゼの活性化を標的としています。 [53]以前に治療を受けた患者のコホート研究では、イブルチニブは患者の 91% で反応を誘発し、2 年後に 69% の患者で疾患の進行がなく、95% が生存していました。 [54]この研究に基づいて、食品医薬品局は 2015 年にワルデンストレーム マクログロブリン血症に使用するイブルチニブを承認しました。 [55]
Treon [56]・mSMART [57]といった治療戦略が存在する。
WMの患者は一般集団よりも二次がんを発症するリスクが高いが、治療が寄与しているかどうかは不明 [58]。
経過観察
[編集]無症状例では多くの医師が経過観察を選択する [59] 。Waldenström自身もこの見解を採っている。これらの無症状例は意義不明の IgM モノクローナル免疫グロブリン血症とくすぶり型ワルデンストレーム マクログロブリン血症に分類されています。 [4] [5]。しかし、1974 年に在職中に亡くなったフランスのジョルジュ・ポンピドゥー大統領のように、時として、この病気は致命的になることがあります。イランのシャーであるモハンマド・レザ・シャー・パフラヴィーもWMを患っており、1979年に治療のために不運にも米国に旅行し、イランアメリカ大使人質事件を引き起こしている [60]。
first lineの治療
[編集]パラプロテイン高値とB細胞の両方に対処することとなる [61]。
2002 年、WMに関する国際ワークショップの委員会は、治療開始の基準に合意しました。彼らは、再発性の発熱、寝汗、貧血による疲労、体重減少、進行性の症候性リンパ節腫脹または脾腫、骨髄浸潤による貧血などの全身症状のある患者で治療を開始することを推奨しました.過粘稠度症候群、症候性感覚運動性末梢神経障害、全身性アミロイドーシス、腎不全、または症候性クリオグロブリン血症などの合併症も、治療の適応として示唆されました。 [62]。
治療にはモノクローナル抗体のリツキシマブが含まれ、時にはクロラムブシル、シクロホスファミド、ビンクリスチンなどの化学療法薬やサリドマイドと併用されます。 [63]プレドニゾンなどのコルチコステロイドを併用することもあります。血液浄化療法は、血液からパラプロテインし過粘稠度症候群を治療するために使用できるが、根治的な治療ではない [64]。イブルチニブは、この状態での使用が承認されており、リツキシマブとの併用でリツキシマブ単剤での治療よりも有意に高い無増悪生存期間を示した [65]。
自家骨髄移植も治療の選択肢の1つである [66] [67] [68] [69]。
ザヌブルチニブは、WMの成人例において適応がある [70]。
サルベージ療法
[編集]一次または二次抵抗性が常に発生する場合は、サルベージ療法が考慮されます。同種幹細胞移植は、重度の前治療を受けた患者に持続的な寛解をもたらすことができます [71]。
医薬品パイプライン
[編集]2010 年 10 月現在、移植治療を除いて、WMに関する合計44の臨床試験がなされている。これらのうち、11 件は未治療の患者に実施され、14 件は再発または難治性の Waldenström 患者に実施されました。 のアメリカ国立衛生研究所によ[72]。ワルデンストレーム マクログロブリン血症を調査する臨床試験のデータベースは、米国って維持されています。 [73]。
患者の層別化
[編集]多型バリアント(対立遺伝子) FCGR3A -48 および -158 を有する患者は、リツキシマブベースの治療に対するカテゴリー応答の改善と関連していました。 [74]
予後
[編集]現在の治療法では、10 年以上の生存が得られます。部分的には、より良い診断検査が早期の診断と治療を意味するためです。古い診断と治療では、診断時から約 5 年間の生存期間の中央値が報告されています。 [3]現在、生存期間の中央値は 6.5 年です。 [75]まれに多発性骨髄腫に進行する [76]。
国際予後スコアリングシステムは、長期転帰を特徴付ける予測モデルであり [77] [78]、以下が予後不良因子とされる[79]
- 年齢 > 65歳
- ヘモグロビン≤ 11.5g/dL
- 血小板数≤ 100×10 9 /L
- B2-ミクログロブリン > 3 mg/L
- 血清モノクローナルタンパク質濃度 > 70g/L
リスクのカテゴリは次のとおりです。
- 低: 年齢以外の因子1つ、あるいは因子なし
- 中級: 2 つの因子または年齢因子1つ
- 高: 2つ以上の因子
これらのカテゴリーの 5 年生存率はそれぞれ 87%、68%、36%であり [80]、生存率の中央値はそれぞれ12 年、8 年、3.5 年とされる [81]。
この国際予後スコアリングシステムは、信頼できることが示されており [82]、リスク因子にLDH高値を追加することで[83]リツキシマブベースの治療計画を受けている患者にも適用できる [80]。
疫学
[編集]リンパ球が関与するがんのうち1%を占める起床疾患であり [84]、米国では年間 1,500 例未満の症例しか発生していない。発症年齢の中央値は 60 ~ 65 歳だが10 代後半に発生するケースも知られる。WMで死亡した著名人としては1980年に61歳で亡くなったダンサー/振付師のガワーチャンピオン [3] [9]や元フランス大統領ジョルジュ・ポンピドゥーがいる。
歴史
[編集]1944 年にJan G. ワルデンストレーム(1906–1996) が行った初めての報告では、鼻と口からの出血、貧血、低フィブリノーゲン血症、リンパ節腫大、骨髄の腫瘍性形質細胞、およびマクログロブリンと呼ばれる重いタンパク質のクラスのレベルの増加による過粘稠度症候群などを呈した患者2人が報告されている [85]。
単クローン性免疫グロブリン血症の存在や形質細胞様リンパ球による骨髄および他の臓器への浸潤のため、しばらくWMは多発性骨髄腫に関連していると考えられていた。しかし、WHO の新分類では緩徐進行性(低悪性度) 非ホジキンリンパ腫のサブカテゴリーであるリンパ形質細胞性リンパ腫に分類されている [86] 。1990 年代以降、原発性マクログロブリン血症の理解と治療に大きな進歩があった [52]。
脚注
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