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利用者:Kusamura N/sandbox

未熟児網膜症（ みじゅくじもうまくしょう、Retinopathy of prematurity|en, ROP ）は、早産の未熟児に発症する網膜血管の病変である。早産新生児の場合、未発達な網膜組織に異常な新生血管増殖の発生することがあり、多くは軽度で自然治癒するが、重症化すると視覚障害の残ることがあり、網膜剥離から失明に至る場合もある。

Kusamura N/sandbox
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　　　Little NICU patient
概要
診療科 眼科学,新生児学
分類および外部参照情報
ICD-10 H35.1
ICD-9-CM 362.20, 362.21
OMIM 133780
DiseasesDB 11442
MedlinePlus 001618
eMedicine oph/413 ped/1998
MeSH D012178

概要

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未熟児網膜症は基本的に早産児における網膜の未熟性に基づく構造的な血管病変である。臍帯静脈から酸素と栄養を受けている胎児は胎内の安定した環境で緒器官を発達させることができる。胎内と胎外の気圧の違いや肺・呼吸メカニズムの未熟性から早産児が低酸素状態になると、中枢神経障害・多臓器障害（英語版）[1]など重篤な状態に陥ることがあり、呼吸器補助による酸素療法(人工換気)による救命措置が行われるようになって新生児の生存率は向上した。救命率の向上に伴って未熟児網膜症の発症確率も増えた。アメリカの統計では毎年誕生する390万の乳児のうち1万4千の早産新生児がROP(未熟児網膜症)を発症し(0.39％)そのうち90%は軽度で自然治癒するが、約1100-1500児は要治療となり(発症児の7.8-10.7%)、400-600児（発症児の2.8-4.2%）は社会的失明(良い方の眼がレンズの矯正視力で0.1以下、または視野20度以下)に至るとされている。[2]

  • アメリカで未熟児網膜症は小児失明の最も一般的な原因のひとつであり（2015年現在[2]）、日本でも先天盲の原因疾患としては第1位である(2010年度調査[3]）。ただし近年の酸素管理や予防治療の進展により未熟児の救命率と重度の未熟児網膜症発症率は必ずしも比例しなくなったが軽度も含めた発症率は救命率と比例している[4]。
  • いわゆる中途発展国・発展途上国では早産児ケアの増加と、ROPに対する知識不足や医療体制水準とにギャップがあり、発症・失明率がいわゆる先進国と比べて高い（2014年度報告[5]）。

リスク要因　

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  • 第一のリスク要因は早産児の未熟性である。論文によって多少の前後はあるが、極低出生体重(1500g未満)[6]～1800g以下で在胎期間(在胎週数)が34週以下と短いばあいにハイリスクとされる[7]。アメリカ国立眼研究所はさらに絞り、未熟児網膜症（ROP）を、主に2.75ポンド（1250グラム）以下、または在胎週数31週前で発症する疾患であるとしている(2015年12月)[2]。
  • 未熟性の次に重要なリスク因子として過酸素が知られている。アメリカで1950年代に頻発した未熟児網膜症(ROP)の原因として、新生児治療の一環として行われるようになった呼吸器補助との関連が疑われ、酸素飽和度を低減させたテスト群で有意に発症率が下がったことで酸素濃度とROPの関連性が明らかになった。しかし同時に初期の酸素飽和度を下げると院内死亡のリスクがあがってしまうことも統計に表れたため、呼吸器管理の適正値に関する研究が始まり、現在まで続いている。[8]　( 詳細は#発生機序)
  • 未熟性・高濃度酸素のほかに新生児呼吸窮迫症候群、脳室内出血、低栄養(ω3系多価不飽和脂肪酸の欠乏)、真菌感染、頻回の輸血、敗血症などが発症や重症化と複雑にからむと考えられている[4][9]。[補 1] 栄養欠乏リスクに基づき、栄養投与(ドコサヘキサエン酸<DHA>)に発症を抑制する効果があるという研究もでている[10]。
  • 近年、未熟児における嚢胞様黄斑浮腫(cystoid macular eduma：CME)の存在が光干渉断層計（Optical Coherence Tomography：OCT）の発達により注目されている。因果関係は不明であるが、CMEの程度と要治療となるレベルの未熟児網膜症の間に関連性があるとする論文が複数出ている[11]。


根本要因としての未熟性

未熟児網膜症を理解する上では、通常、胎児の眼が母胎内でどう発達するのかを知ることが有用である。

眼の発達過程
  • 胎生1ヵ月過ぎ(5週):眼の基盤（眼血管・眼杯・一次硝子体）が発生する
  • 胎生4ヵ月(14-16週):網膜血管系の始まり　
  • 胎生4ヵ月(20週):視神経細胞の分化が進み傍網膜の形成が始まり、網膜血管の急速な発達が起こる
  • 胎生6ヵ月(24週):視細胞が錐体細胞(色を感受し将来網膜の中心部となる)に分化を始める。網膜血管新生が進行し無血管野が出現。鋸状縁の形成。
  • 胎生7ヵ月(28週):視細胞の分化に桿体細胞（光に敏感で特に暗所で働き周辺視野を形作る-色覚はなし）が伴い、新生血管は鋸状縁内で周辺へ向かう。
  • 胎生8ヵ月(32週):網膜外層・傍網膜が鋸状縁まで伸展し、鋸状縁は円状の網膜襞になる。
  • 胎生9ヵ月(36週):網膜は順調に発達、網膜中心(黄斑部)は分化を続け、網膜血管が鋸状縁まで届く。
  • 胎生10ヵ月(40週-42週):眼の大きな領域の完了は通常この頃までかかる。
    • 出生:網膜の中心窩は、出生後も3年半まで分化し続ける。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[12][13]


早産未熟児は上の胎生期の途中で出生するため、必ずその網膜組織は未完成である。網膜は胎生期の終盤に完成へ向かうため早産であればあるほど網膜組織の未熟性は高い。この未熟性が未熟児網膜症の基本的な背景基盤となる。

  • 発症率は出生体重1500g未満で60%、在胎期間28週未満では100%である[14]。
    28週未満で100%の理由は上記表を見れば明らかで、在胎28週目というのは新生血管が鋸状縁(網膜の神経要素が消え毛様体部へ変わる移行部・周辺部網膜)の手前で周辺に向かってこれから発達を始めようとする時期にあたる。この時点で母胎外の環境に出た未熟児の網膜は、自然の酸素濃度や人為的な酸素濃度の変化により通常の生理的発展を保護する子宮内と異なる状態に曝され、どうしても通常の発達を阻害されるのである。
    ただ同じ条件であっても重症化する場合と軽度で自然治癒する場合があり、その違いが何に由来するのか、動物を使ったモデル実験、遺伝学的研究も行われているがまだ明瞭にはわかっていない[15]。

発症機序 (酸素)

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VEGF-A蛋白の構造図

未熟児網膜症が発見されたのは、アメリカで長時間の酸素使用のできる高価な保育器が普及しだした1940年台で、1950年代には「疫学」的に高酸素投与との相関性が示された[16]が、その発症機序は不明であった。1983年に血管透過性因子として発見されたVEGFから、血管新生との関わりが強い血管内皮増殖因子（VEGF-A（英語版））が1989年に単独でクローニングされ、特に癌との関連性によって血管新生の研究が発展した[17]。研究の進展に伴って酸素投与によって未熟児網膜症が発生する機序の理解が進んだ。

●根本的な発生機序は解明に至っていないが(2015年現在[18])、酸素投与と発症の関係について広く認められた説明では発生機序を2段階に分ける。

正常なウサギの網膜のフルオレセイン血管造影
網膜静脈閉塞を誘導されたウサギの網膜血管[19]
【phase Ⅰ】血管閉塞・及び無血管野の発生：外部環境に比べて低酸素な子宮内にいるとき、胎児の網膜血管はVEGF(血管内皮増殖因子)によって成長が促される。早産で子宮外に出た未熟児が呼吸器による高酸素条件下に置かれると低酸素で発現するVEGFの産出が抑制され、正常な血管発展が阻害される。また、早産児の血中のIGF-1（インスリン様成長因子）が低レベルであることも血管の成長を阻害し、無血管野が発現する[20]。さらに高酸素による血管閉塞が起きる[21]。
【phase Ⅱ】異常な血管増殖 ：急性期を脱した早産未熟児の投与酸素濃度が下がる(または外される）と無血管野で細胞成長因子－VEGFや血小板由来成長因子(PDGF）など[22]－が産出されるが、新血管のためのチャンネルが成熟していない状態では正常な応答がなく、異常血管が増殖する[23]。またphase Ⅰと同様、非酸素調節型成長因子のIGF-Ⅰ(インスリン様成長因子)が産後の週数経過につれて増加することで異常血管増殖にも関わる[20]。
こうした酸素濃度変動の繰り返しと他の要因(#リスク要因）との複雑な関連がROPの深刻化に影響すると考えられている。

●未熟児網膜症リスクに対する酸素投与管理ではSpO2（経皮的動脈血酸素飽和度[24])とPaO2（動脈酸素分圧[25])の設定が焦点となり、PaO2の大きな変動が未熟児網膜症(ROP)の発症リスクであること、SpO2を高めに設定した群の方が低めの設定群より有意に発症・治療率が高いことから「血中酸素濃度を低めに維持する」（physiologic reduced oxygen protocol:PROP、生理学的低酸素プロトコル）という管理指針がROP予防の観点から提唱されている[26]が、酸素投与は早産によって起きる様々な問題への対処として否応なく行われているのであって、救命や合併症予防の観点から求められる管理値とROP予防の観点から求められる管理値が必ずしも一致しないところに困難な問題がある。2010年・アメリカの報告、2014年・ノルウェーの報告のいずれでも、PROPが未熟児網膜症の発症・治療率を減少させた一方で、死亡率や壊死性腸炎に有意な増加が認められたため、PROPには解決すべき重要な問題があるとしている[27]。[9]

  • 上記のような事情から新生児への適正酸素飽和度の適正値に関する小児科・眼科共同の公式ガイドラインは存在しない。
    • オーストラリア、メルボルンの王立小児病院(The Royal Children's Hospital)はガイドライン試案を公開している[28]。
    • マレーシア周産期学会は未熟児網膜症のガイドラインを公開しているが(2005年)[29]、新生児の酸素使用に対するガイドラインも出している(2001年改訂)[30]
    • 2004年にアメリカで行われた全国調査では回答を得たNICUの87%がそれぞれにSpO2のガイドラインを定めていた[31]。

分類 (厚生省分類と国際分類)

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【活動期】(Classic ROP & AP-ROP)

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未熟児網膜症の活動期分類には厚生省分類と国際分類がある。厚生省分類は発展段階を主に、進行の比較的緩いⅠ型と、段階的な進行を経ず進行の急速なⅡ型に分類している。国際分類は病期(Stage ステージ)と病変位置・範囲(Zone ゾーン)に分けて分類している[補 2]。また、厚生省分類は早くから活動期沈静後の後遺症状態を区分した瘢痕期分類を設けていたが、後に国際分類も対応する分類を追加した。国際分類の特徴は「Zone」分類であり、ステージ・ゾーン・プラスの3つのパラメーターを組み合わせて臨床診断に使うことである。

厚生省分類　 国際分類（STAGE） 国際分類（ZONE）　　　
Ⅰ型
The International Classification
of Retinopathy of Prematurity (IC-ROP)
zone Ⅰ： 視神経乳頭(図の赤点)と
　　　　　中心窩(黄斑-図の青点)との
　　　　　距離の倍を半径とする円の内側

zone Ⅱ： 視神経乳頭を中心に
　　　　　鼻側鋸状縁までを半径として
　　　　　zone Ⅰの端から
　　　　　眼球の赤道円付近までの
　　　　　ドーナツ状領域

zone Ⅲ :　Zone Ⅱの外側（鋸状縁まで）　
　　 　*範囲・方向は時計表示(clock)で示される
　　　　(円周の数字12、3、6、9)
1期 ： 網膜内血管新生期 　
2期 ： 境界線形成期 Stage 1. : Demarcation Line (境界線)
3期 ： 硝子体内滲出と増殖期
初期 _ ごくわずかな硝子体への滲出。発芽。
Stage 2.: Ridge（隆起）　(厚生省分類3期初期に相当)
中期 _ 明らかな硝子体への滲出。増殖性変化。
後期 _ 中期の所見に牽引性変化が加わったもの 		Stage 3.: Ridge with extraretinal fibrovascular proliferation
　　　 　（網膜外繊維血管増殖を伴う隆起）
4期： 部分的網膜剥離期 Stage 4. : Retinal detachment（網膜剥離）
4A - Extrafoveal（中心窩外網膜剥離）
4B - Partial retinal detachment including fovea
(中心窩を含む部分的網膜剥離)
5期： 全網膜剥離期　 Stage 5. : Total detachment(全網膜剥離)
　　
中間型(intermediate type)

　　 　　きわめて稀なⅠ型とⅡ型の中間型 		　*国際分類では各病期に
Plus disease（後極血管拡張蛇行)があれば(+ , Plus)
または
without plus disease(無) with 〃 (有)
with pre-plus disease(前兆)
といった記載がなされる。
Ⅱ型

網膜血管の蛇行・怒張が著明に認められ
網膜剥離への進行が急速なもの。
主として網膜血管の発育がきわめて未熟な
超低出生体重児(出生時1000g未満)に起きる

Aggressive poterior :AP-ROP

（劇症後極型未熟児網膜症）
（Rush Type[ラッシュ型]、Type Ⅱ ROP[Ⅱ型ROP]とも呼ばれる）[32]
(「厚生省未熟児網膜症研究班による新臨床経過分類(1986)」と「国際分類」との比較)　[33]

【瘢痕期】

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瘢痕期の分類は日本で初めて行われ、上記表の厚生省分類は「瘢痕期」に対する「活動期」という位置づけの分類であった(国際分類で瘢痕期に対応する概念は1987年に「The classification of retinal detachment」として追加され、2005年にはInvolutional Sequelae(退行後遺症)として細分化されている[34][35])。 　

瘢痕期分類 [36]
1度(grade 1) 眼底後極部に著変なし。周辺部に軽度の瘢痕性変化。視力は一般に正常。
2度(grade 2) 牽引乳頭を示す
弱度： 　 わずかな牽引乳頭。黄斑部に変化無し。視力は良好。
中等度： 明らかな牽引乳頭。黄斑部に外方偏位。
強度： 　 牽引乳頭、黄斑部の器質的変化。視力は不良。
3度(grade 3) 後極部に束状網膜剥離がある。
4度(grade 4) 一部の後部水晶体線維増殖症。
5度(grade 5) 完全な後部水晶体線維増殖症。　

病態

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かなり未熟な状態で出生した新生児の肺はまだ未熟で、危機的な低酸素状態を防ぐための酸素投与は不可欠である。ただ、胎児の網膜血管は胎内の生理的低酸素状態で発達するようVEGF(血管内皮増殖因子)などの分泌によって発達するが、まだ緒器官の形成がなされていない未熟な状態で出生した後、人工的高酸素状態によってVEGFの産生が減少すると、正常な網膜血管の発展が停滞する[37]。未熟児網膜症(ROP)が出生後すぐ発症しないのはこういった発症前段階の経過期間があるためである。

【Ⅰ型1期】(厚生省新臨床経過分類) 網膜血管新生期

生命の危機から脱して人工換気装置から離脱すると網膜が再び低酸素状態になる。血管内皮増殖因子の分泌が過剰になると、異常な新生血管が発生し血管周囲にも線維性の病変組織が形成される。83年改正の厚生省新分類[38]は国際分類にはないこの時期(Ⅰ型1期)を「網膜血管新生期」としている。

周辺、ことに耳側周辺部に、発育が完成していない網膜血管先端部の分岐過多(異常な分岐)、異常な怒張、蛇行、走行異常などが出現し、それより周辺部には明らかな無血管領域が存在する。後極部に変化は認められない。[39]
ただし、より確実な診断および統計データを得るために発症の算定を1期からではなく2期からしている[39]。この措置によって、厚生省新分類の2期からを発症とみなす国際分類とデータを共通に扱えるのである。（*以下当節では特に必要のない限り新分類を「厚生省分類」とする）
【STAGE 1】-【2】（国際分類)　（【Ⅰ型2期】－【Ⅰ型3期初期】< 厚生省分類>）

境界線(Demarcation Line)とは、網膜の無血管野と血管との境界に顕れる薄白い線状の組織で、最初は線状である。stage 2（厚生省分類ではI型3期初期に相応）へ進行すると、境界線だった白い部分が盛り上がってくる（Ridge:隆起）。境界線(及び隆起)は「（仮の）鋸状縁」と考えることもできる[40]。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（以下の図解では【】内が国際分類。()内が対応する厚生省新分類）　

　【stage1】と【stage2】のアニメ－ション
閉塞血管の終端と無血管野の間に白い境界線が現れ隆起するまで。(NEI:アメリカ国立眼研究所)

　　　　　　　　　　　　　　　　　　 

【stage1】(Ⅰ型2期)：　新生血管と無血管野の境界に白っぽい「境界線」と呼ばれる組織が発生する。

【stage2】(Ⅰ型3期初期)：　境界線組織の幅と高さが増し、「隆起」が出現する。
Ⅰ型3期初期（国際分類 stage2）は、それ以上に進行しなければ自然治癒する傾向があるため経過観察となる。
＜牽引性網膜剥離や眼内出血の病態生理＞
網膜血管の閉鎖後に起きる新生血管(異常血管)は繊維組織(線維性血管膜)を伴いながら網膜の無血管野方向に伸展するのが通常であるが、網膜層から外れ硝子体の方向へ伸展することもある。硝子体内に進出した異常血管の繊維性組織が硝子体方向へ収縮し、結合している網膜を強く引っ張る(牽引)と血管膜が破れ眼内出血(硝子体出血)が起きたり、血管膜組織が強度で破れない場合に網膜を引っ張って網膜剥離(牽引性網膜剥離)が起きたりする。[41]
【STAGE 3】-【5】(国際分類）（【Ⅰ型3期中期】－【Ⅰ型5期】厚生省分類）
【stage3】(Ⅰ型3期中期）：　隆起部分に異常血管増殖が発生し、新生血管と線維性血管組織が隆起を越えず硝子体内に滲出する。
厚生省分類では「明らかな硝子体への滲出と（異常血管・線維性組織の）増殖性変化」をⅠ型3期<中期>の病態とする。
<後期>は「（剥離には至らないレベルの）牽引性変化が加わったもの」を病態とする。　　[39][補 3]
* 網膜外繊維血管性増殖（Extraretinal fibrovascular proliferation）は、孤立していた発芽(tuff)の癒合が進んで、硝子体方向へ立ち上がり、新生血管周囲に線維結合組織の形成が起きることをいい、隆起(Ridge)の後ろ(後極)側から徐々に隆起に接し、やがて隆起の尾根付近から硝子体内に滲出する [42]。国際分類はstage3を、増殖組織の少ない"Mild"(軽度)・隆起後極側で増殖した組織の硝子体浸潤が起きれば"Moderate"(中程度)・隆起周囲から大量の浸潤があれば"Severe"(重度)とする[43]。

【stage4】（Ⅰ型4期）:隆起を乗り越えられず硝子体内に滲出した新生血管・線維性血管組織が硝子体のほうへ網膜（視細胞層、視神経網膜）を引っ張ることで、下層の網膜色素上皮層から剥がれる牽引性網膜剥離が部分的に発生する。
改訂国際分類では網膜剥離が黄斑に及んでいない場合をA（stage4A）、網膜剥離が黄斑に及んでいる場合をB（stage4B）とする[44]。



【stage5】(Ⅰ型5期) :全網膜剝離期。全域に渡って網膜が完全に剝離する。



【 Plus　Disease, Pre-plus】(国際分類)
画像外部リンク
Plus Disease (血管の拡張・蛇行）
Plus Disease.1 , 2
(ForcusROP.com[45])

Pre-plus Disease.1 (Focus ROP.com)

Pre-plus Disease.2
（The BOOST-NZ study[46]）

国際分類は各時期の進行予測のため、眼底後極部の動脈蛇行と静脈拡張の程度をみる"Plus Disere"という基準を設けている。これがなければ比較的予後は良好な可能性が高い。また、動脈の蛇行や静脈の拡張があっても軽度だったり、zone1（1象限）範囲内であれば"Pre-plus disease"、zone2（2象限）までそれらが拡がっていれば"Plus disease"と判定する。[補 4]

Pre-plus Disease("前"または"準"-プラス病変) は、病変(血管の拡張と怒張)が認められるがPlus Diseaseほどの異常性には至っていないレベルをいう。その状態に留まりやがて病変が退行する場合もあれば、進行してplus diseaseになる場合もあるため診察回数を増やし、注意深く監視する必要がある[47]。


【Ⅱ型】（厚生省分類）、【 Aggressive Posterior ROP】<AP-ROP>（国際分類）

この型は元々日本の厚生省分類(「未熟児網膜症の診断および治療基準に関する研究」1974年[48]、1983年に改訂[49])だけが記載し国際分類にはなかったが、やがてこの型の重要性が理解され、国際分類でも採用するようになった[43]。Ⅰ期（stege1-5）のような段階的な進行と異なり、非段階的に（例えば隆起の発生もなく）急激に重症化する。病態としては、後極部の顕著な動・静脈の蛇行・拡張がみられ、また隆起のないことが多く、無血管野との境界に血管の異常分岐が発生し、時に出血斑が見つかる。発症すると網膜剝離に至る危険が高いためすぐ治療を始めなければならない。発症の時期も早く、Ⅰ期(国際的にはClassic ROPと呼ばれる)の発症が修正32-36週頃に多いのに対し、Ⅱ期（劇症型）の発症は修正30週前後が多く、超低出生体重児・在胎期間の短かい未熟児に対しては早期からのモニタリングが必要である。[47]

検査

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新生児集中治療室(NICU)での眼科スクリーニング

2013年にアメリカでは米国小児科学会(AAP)、米国眼科学会(AAO)、米国小児眼科斜視学会議(AAPOS)、米国視能訓練士協会(AACO)が共同で「未熟児網膜症スクリーニングガイドライン」を発表した。[50]。

  1. スクリーニング対象：出生体重1500g以下(臨床経過が不安定な場合は2000g未満)または、在胎週数30週以内(新生児科・小児科医の判断によって30週超も含む）
  2. 初回検査：在胎週数27週以上は出生から4週間、在胎週数27週以下は修正在胎週数(在胎週数と出生後の期日を合わせた数)31週で行う
  3. 診察頻度：発症がみられなければ､以後2週間ごとに診察、ROPの発症があれば1週間、もしくはそれ以上の頻度で診察。鋸状縁まで血管新生が伸展すれば診察回数は減らしてよい
  4. スクリーニング終了：修正在胎週45週になり、網膜血管新生がZoneⅢまで伸展し、続けて2回の診察で完全な網膜血管新生が認められる場合には弱視治療に目標を切り替える.

— [51]

日本には各学会共同の公式ガイドラインがないので[52]、スクリーニング時期は施設の規模や患児の重症度などによって各施設がそれぞれの基準で行っている。ここでは参考としてガイドラインを公表している施設や検討報告の例をあげておく。

  • (例1) : 在胎28週未満の場合、初回検査は修正32週までに行う。出生体重1500g未満、または在胎32週未満の場合、初回検査は生後4－8週、または退院前。以後1－2週に一度の検査（治療の可能性があるときは1週間ごと、またはそれ以上の眼底検査）。[18]
  • (例2) : 対象－出生体重1800g以下、または在胎34週未満、または酸素投与施行の場合：毎週一度定期的にNICU回診を行い、進行した場合可能なら蛍光眼底検査[53]、48時間以内に網膜光凝固を開始できる体制。[13]
  • (例3) : 対象－在胎27週未満では初回検査は修正29週後半から、在胎27週以上では生後3週から開始するのが適切、とする検討報告。[54]など。
未熟児の眼底検査

問題を抱えた未熟児（特に深刻なのは肺の未熟性）は小児・新生児専門医が検査可能かどうかを判断し、検査に当たっては、過度な負荷を与えないよう短時間ですませ、長時間かかる場合は体温低下に注意する、といった配慮が必要となる[55]。

【散瞳薬】： 検査1時間前から2-3回に分けて点眼する（散瞳剤[56]、カプト点眼[58]）。散瞳薬は子供に副作用が出やすく、無呼吸・血圧上昇・頻脈・徐脈のほかに吐き気や腹部膨満も副作用としてあるため、授乳が点眼後にならないような時間調節もいる。網膜症の程度が重い場合は散瞳しにくくなるため点滴の追加が必要になる場合もあるが、その時には副作用の増強に注意する。[59]

検眼鏡検査

【検査器具・手順】：乳児は体動が多く言語指示も不能なので検査では、開瞼器（未熟児鈎、強膜圧迫子）を用いて閉眼を抑制し、倒像鏡や接触型レンズ(広画角デジタル眼底カメラ[60]、手持ちスリットランプ)などで眼底検査を行う[61]。 接触型レンズを用いる場合、散瞳・開瞼器のあとアルコール綿などで消毒したレンズを眼に当てる前に角膜保護ゲルをレンズ・もしくは児の眼球に垂らしてから接触させる[57]。 検査に痛みはないが相手が未熟児であるので検査時間はより短かい方が負担を軽減できる。赤ん坊が動き回らないように支える者、眼底検査を行う者、小児の状態（開瞼器の眼球圧迫などによる徐脈－眼心臓反射－など）を（パルスオキシメータ）でチェックする者など[62]関係者間の連携は検査時間の短縮化にとっても有用である。 近年は、未熟児が仰向けに寝たままで非侵襲的に検査できる手持ち型OCT（光干渉断層計[63]）を備えた施設もでてきている。OCTは網膜の断層を外から撮影でき特に網膜中心の黄斑部を詳細に観察することができる。手持ち型OCTの検査では、未熟児が目覚めていると眼球の動きが検査を不正確にするため鎮静させてから行う[64]。 検査終了後は医師が児の状態をチェックし、栄養摂取などのケアを再開する。[55]

診断

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鑑別診断

鑑別診断を必要とするのは、眼底画像がきわめて類似している家族性滲出性硝子体網膜症(en:Familial exudative vitreoretinopathy（FEVR）[65])、異常血管新生や網膜剥離が類似症状として起き得る色素失調症[66]、白色瞳孔では第一次硝子体過形成遺残・網膜芽細胞腫などが鑑別の対象となる。[37]
施設に小児眼科医がいる場合は専門医が直接検眼して診断を行い、遠隔診断では転送された広角眼底カメラ画像によって診断する。

遠隔画像診断

新生児集中治療管理設備数に比して未熟児網膜症を診断できる専門医は相対的に少ない[補 5]。こうした状況への対応として未熟児網膜症を対象とする遠隔診療（Telemedicine<TM>-based remote digital fundus imaging : RDFI-TM)の仕組みが検討され、医療環境・体制に応じた取り組みや実践が始められている。　

RetCamによる遠隔診療　(NEI)[70]

【アメリカ】： アメリカでは糖尿病性網膜症（DR）スクリーニングにおいて広画角デジタル眼撮影装置（RetCam®）を使った遠隔眼科診断[71]（Teleophthalmology)の実装化が進んでおり、先行モデルとして他の遠隔画像診断システムに影響を与えている[72]。未熟児網膜症の遠隔診断は、2003年前後にスタンフォード大学で試験的な運用研究が行われ[73]、その後もいくつかの機関で研究が続いた[補 6]。2014年に国立眼研究所(National Eye Institute:NEI）は、資金提供して国内やカナダを含む13施設を結んだネットワークで「視力喪失を引き起こす危険性の高いROPを検出するための”非-医師”(non-physician *NICUのナースなど)の能力のテスト」のための大規模遠隔診断試験を行った（e-ROP）[75]。2015年初頭に、NEIの大規模な試験運用を含む過去の複数の運用報告の分析・評価に基づき、未熟児網膜症の遠隔診療（リモートデジタル眼底イメージング遠隔診療：RDFI-TM）のためのガイドライン設置に向けた報告が、米国小児科学会<AAP>・米国眼科学会<AAO>・米国視能訓練士協会<AACO>の共同で発表された[76]。

ROP RDFI-TM概念図
  1. 未熟児網膜症(ROP)遠隔デジタル眼底診断（ROP RDFI-TM）は、RetCamによる網膜画像広角撮影の研修・訓練を受けた医療関係者（小児科医・NICUナースなど）が現場で撮影を行う。専門医が必要とする画像（視神経の状態、中心窩/中心窩反射、網膜血管の蛇行・拡張の有無、出血の有無のほか各ゾーンの位置がきちんとわかるなど）が漏れなく取得されるために撮影者は十分に未熟児網膜症と画像撮影の知識と研修が必要である。また、焦点のぼけ・明度不足・画像ごとのばらつきによる一貫性の欠如などの画像的問題から誤診が発生しないように、撮影（及び撮影後に必要かつ適正な補正がなされた）画像は関連機関で統一された基準を満たすことが求められる。集中型読み取りセンター（Centralized Reading Center）は撮影画像を受信すると、メールなどで登録読影者（基本的には小児眼科医：The telemedical physician grader）へ通知し、通知を受けた読影者はセンターにアクセスして画像診断を行う。センターが通知を発信して24時間以内に契約読影者からアクセスがなければセンターは確認し、別の読影者に通知する。共同報告に記載された2008年の研究によると、専門医の直接検眼による診断と、訓練を受けたNICUナース撮影のデジタル画像診断の一致率は85-6%であった[77]。
  2. 遠隔画像診断の利点として、1).眼科医へのアクセスを欠いた地域の新生児に対しROPの検出と治療の機会を与えることができる. 2).施設の非専門医（小児・新生児科医など）や非-医師（画像撮影研修を受けたナースなど）による検査が可能になることでより頻繁なスクリーニングが可能になり、また小児眼科医の都合を待たずとも検査が行えることで早期検査が可能になる. 3). 忙い小児眼科医のスケジュールに縛られず、対象未熟児の調子を見ながら状態の良いときに検査を行うことができる。などがある。[74]
  3. 画像診断の精度向上のためにクリアされなければならないシステム上の問題。
    (a).画像撮影に経験豊富な眼科医と、臨床での画像取得責任者(小児科医・ナース他)との間にある画像グレードのばらつきを埋める統一された訓練プログラム（技術と経験の向上）、資格認定の設置。
    (b). 撮影された画像転送のための高帯域接続回線（撮影枚数や解像度により容量は大きくなる）の整備。撮影と読影間での統一された画像基準と画像レポートプロトコルの設置。送信側と受信側双方の情報セキュリティ確保（安全性とプライバシー保護）。画像の取り違え防止策。画像バックアップと保管システム。ネットワーク障害が発生したときの代替手段（宅配や画像配信サービス）の準備設定。
    （c). 画像診断に伴う法的整備。非専門医である撮影者の法的責任の範囲。電子カルテの扱い（法的有効性）。事故事態発生時の管理・責任の所在。など。[76]


【日本】： 日本では専門医不在地域における遠隔診療の一部として施設から特定眼科医へ画像を直接送信する方式が多い[78]。
本格的な「遠隔画像診断システム」としては、2015年7月に名古屋大学眼科学・感覚器障害制御教室の浅見哲たちが開設した「未熟児網膜症遠隔診断システム　AIDROP (Aichi Internet-based Diagnosis of Retinopathy of Prematurity)」がある[79]。　遠隔画像診断の利点や問題点は概ねアメリカと変わらないが、診療報酬を含めた法的整備は日本固有の課題といえる[62]。

治療

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🔴 網膜に発生した境界線(隆起）で異常な新生血管増殖が始まると（Ⅰ型3期以降）自然治癒は困難で治療介入が行われる。進行の早いⅡ型（AP-ROP）は発見されれば直ちに治療対象となる。[14][補 7]

冷凍凝固（Cryotherapy：CRYO-ROP）
網膜裂孔の治療として行なう冷凍凝固は眼球外側から液体窒素を使って病変部を凍結することで網膜と硝子体を接着させることが目的であるが、ROPでは無血管野の細胞を凍結凝固して血管新生を阻止する事を目標とする。凍結療法は欧米では伝統的治療法であり光凝固に比べて侵襲性も低いため、欧米では一時期は標準治療とされていたが、光凝固との予後成績の長期データ比較や凝固範囲の正確性などにより現在では光凝固が優先的に選択される。[80][81]　出血や混濁によりで眼球内部が不透明で眼底を見ることが困難な場合に、眼球壁側から凍結装置を使う冷凍凝固が併用されることもある[82]。 [補 8]　
レーザー光凝固（Laser coagulation）（網膜光凝固：Photocoagulation）
増殖する新生血管を直接焼くのではなく、無血管野へレーザー光（開発初期にはキセノンやアルゴン）照射で広範に凝固することで血管新生因子の放出を抑制する事を目標とする。日本は欧米に先だって早くから光凝固術を標準治療としてきた。[83]。
【麻酔】: 点眼麻酔・静脈麻酔・全身麻酔(挿管する、しない)の選択は施設によって異なる。[84]　
【手術】: 多くは双眼倒像鏡に組み込まれたレーザー装置（施設によっては手術室で大人用レーザー装置[85]）で照射し、無血管領域全体に凝固斑ができるまで行う。手術時間は症状の程度によって数十分から1-2時間の幅がある。患児の負担が大きいため新生児科医による術中・術後の全身状態管理も重要なポイントである。[84]　
【術後ケア】： 終了後の数日間ステロイド点眼で消炎することもある[55]。治療効果は一週間以内に出てくるため、検査も一週間以内に行う。検査の結果次第で凝固追加を行うこともある（平均2.6回[86]）。光凝固術によって期待される効果は、増殖組織の消退、硝子体と接着した網膜箇所の離反、静脈の拡張・動脈の蛇行である。複数の凝固追加によっても効果がみられない重症例では無血管野だけではなく有血管領域に光凝固をする場合もあり、進行の抑制効果が現れないときは異なる手術（後述）の検討が行なわれる[84]。　
【合併症リスク】： 角膜浮腫・虹彩後癒着・虹彩萎縮・前房/網膜/硝子体の出血・白内障、重篤なものとして予後の悪い前眼部虚血がある[84]。また、手術を受けた患児を3才まで追跡調査してみると屈折異常(強度を含む近視・乱視)の発生率がかなり高かったという報告もでている[87]。
抗VEGF療法 （intravitreal injection of Anti-VEGF Antibody）
血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor : VEGF *#発症機序 (酸素)参照）の濃度がROP進行と関連しているという研究などが発表され[88]、未熟児網膜症への抗VEGF治療は注目された。抗癌剤として開発された抗VEGF抗体(ベバシズマブ）が未熟児網膜症にも有効であるとの臨床報告が相次ぎ[89]、近年、適応外治療として行われる例が増加している。抗VEGF薬としては他にラニビズマブ、アフリベルセプト、加齢黄斑変性症の血管新生抑制に使われるペガプタニブがあるが、最初に市場に出て比較的安価(5万円弱)であり事例報告も多いことからベバシブマブの使用が圧倒的に多い。[90] (*2015年現在、ROPへの抗VEGF薬療法は適応外使用[91]となるため事前承認と保護者へのインフォームドコンセントを要する[55]）
【療法】: ベバシブマズ硝子体注射（intravitrial bevacizumab :IVB）には3つの方法がある。
◍ 単独治療：患児の全身状態が手術に耐えられない・眼内混濁で光凝固が不能であるなどの場合に行う。近年は状態に関わらず単独治療を選択肢とする施設も出てきている。
◍ サルベージ療法：網膜光凝固に効果がみられない時の救援（サルベージ)[92]として、後から行う。
◍ 併用治療：　網膜光凝固と併用して行う。 [93][55]
【実施】： 多くは全身麻酔下で、インスリン皮下注射用の針などを装着した注射器を顕微鏡を用いて、消毒した角膜輪部（角膜と結膜の間にある組織－平たく言えば黒目と白目の境目）の横(1mm)から水晶体を傷つけないよう（傷つければ白内障が生じる）注意しながら眼内後方に向けて注入する。注射自体は1分程度、治療は20分程度内で終わる。欧米では2008年、2011年に硝子体投与による無菌性眼内炎の発現があり、可能性として「薬剤を小分けした際の手技上の問題による細菌汚染」が挙げられているため、薬剤の取り扱いには十分気を使う必要がある[94]
【術後ケア】： 術後2週間程度は感染防止のため抗菌点眼薬の点眼を続ける。[55]
【合併症リスク】：　インドで行われた長期調査報告によると、裂孔原性網膜剝離を引き起こす黄斑円孔・網膜裂孔、白内障、眼内出血（網膜前、硝子体）、視神経萎縮や血管周囲の滲出、ごく稀に肝機能障害・脈絡膜破裂、などがある[95]。 近視の発生率はかなり高いがその機序はまだ不明である[96]。2008年に日本の本田たちがstege4へのベバシズマブ硝子体内注射後、線維性血管膜の血管成分が急性収縮を示し牽引性網膜剝離が発生した症例を発表し[97]、2011年にアメリカで発表されて未熟児網膜症への抗VEGF療法の増加に影響を与えたMintz-Hittner[98]たちの、多施設前向き無作為比較対象試験[99]に基づく光凝固とIVB単独治療の再発率検証論文（Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity：BEAT-ROP study）の中で、stage4以上の重症ROPに対してはIVBが悪影響を与える可能性へ注意喚起をしている[100]。
【光凝固との予後比較】： 網膜光凝固単独治療とベバシズマブ単剤療法の予後を比較追跡した調査は、2歳半の時点で光凝固単独療法の子供の屈折異常はベバシズマブ単剤療法に比べて明らかに高かったと報告しているが[101]、未熟児網膜症への応用が始まってからまだ歴史の浅い療法であるため後遺症や長期予後に関して不明な点も多く、更なるデータ蓄積と研究が求められている[102]。

🔴 部分網膜剝離（stage4 、Ⅰ型4期)まで進行した場合は強膜バックリング手術（輪状締結術）が適応とされていたが、近年はstage4の適応として硝子体手術（早期硝子体手術）を優先する考え方も広まっている。

強膜バックリング手術（輪状締結術）(Scleral buckle)
強膜バックリング(断面) 　　外観
強膜バックリング(断面)
　　外観
強膜バックリングは一般的に裂孔原性網膜剥離の治療として行われるが[103]、McPhersonとHittnerが1979年に未熟児網膜症への強膜バックリングを行って以後未熟児網膜症の牽引性網膜剝離に対しても行われるようになった[105]。強膜バックリングは眼球外壁側からバンドやスポンジで締めて眼球を凹ませることで裂孔している網膜と硝子体を接着させ剥離を予防するが[103]、ROP（牽引性網膜剝離）での目標は眼球壁の内陥により、硝子体内へ滲出した増殖組織が網膜を牽引する力を弱めることにある。適応外は、①.stege5（Ⅰ型5期）、②.網膜裂孔を伴った牽引性剥離、③.網膜剝離の範囲がzone円周方向に象限2つを超えている、④.病変がzone1(黄斑部周辺)にあって手術困難、かつ方向的に牽引を弱める効果が低い、⑤.増殖が水晶体後面や水晶体周辺まで伸展して毛様体・その周辺に接着している、などである[106]。
【麻酔】： 大人は局所麻酔が多いが乳児は全身麻酔下で行うため小児麻酔科医・全身管理する小児科・新生児科医との連携は欠かせない。
【手術】： 結膜切開・テノン嚢（結膜と強膜間の膜）剥離で強膜・直筋を露出させ、斜視鉤を直筋下に通し、制御糸を設置して眼球を回転させる。直筋下を通したシリコン製のバンド・スポンジなどのバックルを強膜全周に逢着する（輪状締結術）。増殖組織にバックルがきちんと当たっているかを眼底から確認し、外れていれば逢着しなおす。正しい位置にあればバックルの強膜への凹圧が適切になるよう調整してシリコンバンドを固定し、結膜縫合して終わる。[106][107]
【術後ケア】： 全身麻酔で侵襲が大きい手術のため術後も未熟児の全身管理は重要となる。抗菌点眼薬、抗炎症点眼薬は数ヵ月間継続する。[55]　装着されたバックルは手術から3～6ヵ月後に再手術して取る[106]。
【予後リスク】：片眼手術では斜視や、眼球壁を圧迫し続けるため高確率で乱視・近視などの屈折異常が発生する。強膜バックリングによる黄斑部再接着の解剖学的な成功が機能的な成功に反映していない、というデータ上の指摘もある[104]が、強膜バックリングと光凝固またはベバシズマブ硝子体注射(IVB)との組み合わせによる網膜症沈静化を報告する論文が最近、日本の二村裕紀子たちから出ている[108]。


硝子体手術 (Vitrectomy)
1980年代前半に、未熟児網膜症I型5期（stage5 全網膜剝離）に対する硝子体手術が始められ[109]長らく適応とされてきたが、2000年頃から1型4期(stege4)の早期硝子体手術という考え方が現れ[110]、2004年頃に日本の国立生育医療センターで重症未熟児網膜症に対する早期硝子体手術が始まり、2006年に最初の論文が発表された[111]。スモールゲージ硝子体手術器具(23－27ゲージ)の登場で硝子体切除術は開発が進み、その普及とともに未熟児網膜症への早期実施も発展した[補 9]。 全網膜剝離のⅠ型5期(stage5)と部分網膜剝離のⅠ型4期(stege4)への早期硝子体手術やⅡ型への早期硝子体手術はそれぞれで術式が異なる。
19ゲージ(G)1ポート硝子体切除術
23ゲージ3ポート硝子体切除術
「stage5への硝子体手術」
<手術の目標>：stege5では、増殖膜によって硝子体と癒合した網膜は毛様体方向に引っぱられて全的に剥離しているが、水晶体後面に癒着した硝子体を切除することで網膜への牽引力を解除し、網膜自身の伸展によって剥離箇所が復位することを目標とする[110]。
【麻酔】: 全身麻酔となるため、未熟児の術中・術後の状態管理は重要である[55]。
【手術】：　まず、経毛様体扁平部水晶体切除術(pars plana lensectomy)[112]で水晶体を除去する。この時点で水晶体自体に接合している線維性増殖組織は一緒に切除される。ポート（手術器具を出入させるための孔）から差し込んだ硝子体鑷子(せっし)[113]と硝子体カッターによって水晶体後面に癒着している繊維血管増殖膜を可能な限り切除する。切除の進行によって網膜への牽引力が弱まり広がりをみせれば粘弾性物質を注入し、以後は網膜が自体で伸展するのを経過観察する。術中に医原性（医療行為を原因とする）裂孔を生じると、未熟児の網膜の伸展性の極度の低下により気体注入による復位や光凝固による裂孔閉鎖が困難なケースが多く致命的になる。[110] 【術後】は抗菌点眼薬・抗炎症用点眼薬の点眼を数ヵ月間は継続する。
【予後】：全網膜剝離を復位するのは元々困難であり、Stage5に対する旧来の硝子体切除術の予後は概して不良であった。また手術自体はうまくいき網膜が復位しても網膜萎縮・視神経萎縮によって、光覚弁や眼前手動弁どまりの社会盲レベルの予後が大多数で[114]、全面的な網膜剝離になる前の段階での早期手術という考えが導きだされていくことになった。
「stage4に対する水晶体温存硝子体手術（Lens-sparing vitreous.LSV）」
<概要>： 乳児に対する水晶体を温存した硝子体手術は1992年にMaguireとTreseによって2ポート方式で行われた[115]。stage4Aに対する水晶体温存硝子体切除術は2001年にCaponeとTreseによって行われ[116]、以後実施例が増えた[117]。Lakhanpalたちは、1998年から2004年まで行なった3ポート方式での水晶体温存硝子体手術の成果を2005年に発表した[118]旧来のstage5に対する硝子体切除術ではきわめて多くの予後が不良だったがLSVの長期予後では63%が測定可能な視力を保存できていたとの追跡調査報告がある[119]。
【術式】： 硝子体の線維性血管増殖膜の郭清を行うことは基本的に一般の硝子体切除術と同様であるが、乳児では水晶体が眼球内で占める比率が特異的に大きいため器具導入口(ポート）の位置や数（3ポートが多い）などに違いがあり、術野の狭さと水晶体温存による増殖膜郭清の範囲の広さなどで完全に取り切れないリスクが水晶体切除より高くなる点に注意が必要となる。最後に硝子体を広げる注入物（空気など）を補填する[120][121]。
【合併症】：術野の狭さによる医原性眼内出血には特に注意を要する。水晶体が残っているため、器具と水晶体との接触による水晶体混濁や術後の白内障への定期的な検査が必要となる。[122]
　　「Ⅱ型（aggressive posterior： AP-ROP）に対する早期硝子体手術（水晶体切除）」
<術式開発の経緯>：日本の国立生育医療研究センターで開発されたROPへの水晶体切除早期硝子体手術は、活動性の高い繊維血管増殖膜は除去せずそれを取り囲む硝子体ゲルを徹底的に郭清して初期の網膜部分剥離を復位し良好な視力予後を図る[110]。劇症で進行の早いⅡ型（AP-ROP）に対してはレーザー光で無血管野を広範・高密度に凝固する光凝固療法が行われてきたが成功率はあまり高くなく予後はきわめて悪かった。旧来の硝子体手術は眼球内で活動性の高い新生血管が大出血を起こすのを避けるため血管の退縮を1-2ヵ月待たねばならず一週間程度で劇的に進行する傾向の強いⅡ型に対応しきれず、水晶体温存式の硝子体手術はⅠ型4期では成果をあげたが、硝子体の郭清が水晶体を傷つけない後極部に集中し水晶体後部や毛様体付近の硝子体基部では増殖膜が取り切れないため進行が早いⅡ型での予後はきわめて悪かった。[123]　そうした背景の元、血管を含む増殖膜にはメスを入れず周辺の硝子体ゲルを徹底的に取り去ることで増殖の足場を奪い去る術式の開発が行われた[124]。
【手術】： 両眼同時手術では比較的程度が軽い方から先に行う。患児の状態が短期間の繰り返しの麻酔手術に耐えうると判断された場合でも程度の軽い方の眼が優先される。これは進行が速いⅡ型では急変もあり得るため、まず救える方を先に救うためである。超・極低出生体重児は体力がなくストレス障害も起こしやすいため手術時間の短縮化は大事な要素となる。術前の光凝固が丁寧に行われている事は、新生血管の活動が抑制されて出血リスクが減少すること、術中に光凝固の追加で時間を取られる可能性を減少させるなどの点でも重要である。[124] 水晶体は後部や硝子体基部に増殖膜を取り残さないよう切除する。硝子体用手術器具の小型化（23ゲージ、25ゲージ、27ゲージシステム[125])は患児の負担軽減の点でも有用であるが器具の扱いに一定の熟練を要する[126]。また、人工的後部硝子体剥離（Posterior vitreous detachment： PVD ）の作成において硝子体可視化剤・トリアムシノロンアセトニド[127](トリアムシノロン)も、重要な術野の視認性確保にとって有用である[128]（クロモビクレクトミー：Chromo vitrectomy[129]）。
【合併症リスク】：医原性裂孔、眼内出血
【予後】： Ⅱ型は超低体重出生児や極低体重出生児で発症が多い。2013年に東たちが発表した論文では、最良矯正視力(The best-corrected visual acuity：VA)を追跡調査したⅡ型ROP罹患新生児の出生体重は平均で706g、平均妊娠期間は24週である [130]。未熟児の眼は発達途上であり、特にⅡ型（AP-ROP）の水晶体切除硝子体切除を受けなければならないような超・極晸出生体重児は視力にとって最も重要な黄斑・中心窩が未形成な状態であるため、術後の黄斑・中心窩の形成が予後の成否のポイントとなる。東たちの2013年の追跡調査報告では、増殖した繊維血管性組織（fibrovascular tissue： FT）が硝子体基底部まで達しているか否かが、Ⅱ期（AP-ROP）の早期硝子体予後の最良矯正視力(VA)と関連していることを示唆している。また、Ⅰ期の重症例（stage4B、stege5）で、水晶体切除硝子体手術により1年間は復位していた眼が2-10才の間に、stege4だった眼で5%、stege5だった眼で22%が網膜剝離の再発を経験していたとの調査報告もあり、術後の視力が良好であっても長期的に定期検査を続ける必要がある[131]。
【他の療法との併用】：Ⅱ型では術前の広範かつ高密度な光凝固が行われていることで早期硝子体切除による良好な予後を得る確率の高まることがデータで検証されている。抗VEGF療法（ベバシズマブ）との併用については不明な点が多い[130]。
【課題】： 手術設備・体制の整っている施設が限られている。Ⅱ型-AP-ROPは進行が速く手術適応時期が短い。良好な結果を得るためには増殖組織が硝子体基底部に及ぶ前の手術が望ましく、一般眼科医の未熟児網膜症に対する適切な診断能力が求められる。[110][124]
プラスミノーゲンのX線結晶構造
「薬理学的硝子体切除術 （Pharmacological vitrectomy)」
酵素（未熟児網膜症で使われたのはプラスミン）を使って硝子体ゲルを弱化させ癒着を分断・切除する治療法[132]。stege5の外科的硝子体切除術が再手術となった時に2次的（補助的）療法として行われたが、研究途上の療法でありその実用性や長期データはまだ不明な段階だといえる[133][134]。

ETROP

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Early Treatment ROP (ETROP) study（未熟児網膜症早期治療研究)は、アメリカ国立眼研究所が冷凍凝固療法（CRYO-ROP）の追跡調査結果を踏まえ、2001年より多施設大規模無作為化試験として始められたもので[135]、治療開始時期の基準を検証し更新してきた[136]。キーとなる概念は「Threshold ROP」（限界域 ROP[137]）と「Prethreshold ROP」（前-限界域 ROP）の2つである。

"Threshold（スレショールド：限界域、しきい値）"はETROP以前のCRYO-ROP（冷凍凝固術の研究）で治療を検討する基準として設定されていたもので、ZoneⅠかⅡのどちらかにstege3（血管性線維増殖組織が硝子体へ滲入）が始まっていて、その範囲がzoneのclock（眼底写真の円周を時計のように0時から12分割して病変の方向や量を示す_右図参照）で連続5時間以上・または総計で8時間以上、かつ plus disease（血管の拡張と蛇行）がみられることで定義される。[138]

CRYO-ROPで10年後に追跡調査したところ、threshold（限界値）ROPを基準として冷凍凝固治療した眼の予後は未治療群と比べ、眼球の構造的には悪化が少なく盲目率も減少していたにも関わらず、視力検査では未治療群と変わらないレベルで成績は悪く[139]、Prethreshold(プレスレショールド、前-限界域値)ROPの概念が開発され、CRYO-ROPを継ぐEarly Treatmennt ROP studyではキーとなる概念になった[135]。

ETROP study（早期治療研究）でPrethreshold ROPはさらに細分化され、臨床所見によるTYPE1と2や、数値化した複数のファクターを方程式によって評価するハイリスク・ローリスク（RM-ROP）が開発された[補 10]。 Prethreshold-ROPのtype1は、以下の3つのパターンのいずれかに該当することで定義される。（図参照）

  • ゾーンⅠの2象限もしくはそれ以上にplus disease(プラス病変：血管の拡張・蛇行)がある（ステージは問わない）
  • ゾーンⅠにステージ3がある（plus diseaseの有無は問わない）
  • ゾーンⅡにplus diseaseを伴ったステージ2か3がある

ETROPの最終視力調査(2010年)は早期治療の基準として、Type2には利点がみられないが、Type1のprethreshold（ハイリスク型）には早期治療基準として一定の有効性を認めた[140]。

未熟児の入院治療補助制度(日本)

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入院治療にかかる負担補助には国が行う「未熟児養育医療費等国庫負担」制度(2014年4月改正[141])と各自治体がそれぞれ独自に行う「乳幼児医療費助成」[142]のふたつがある。どちらを選択するかはケースバイケースであり、地元の交付条件に詳しく実質的に交付を受ける入院先の事務課に相談し説明を受けることが肝要である。法的な「未熟児」とは「身体の発育が未熟のまま出生した乳児であつて、正常児が出生時に有する諸機能を得るに至るまでのもの」（母子保健法第六条の6[143] ）である。

予後・フォローアップ

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未熟児網膜症の診断を受けた場合、治療まで進んだか否かにかかわらず退院後も外来で経過観察を行う。
治療まで至らなかった軽度では、瘢痕がなく正常な血管伸展が鋸状縁付近まで進んでいれば経過観察は終了する。[144]

前節で言及したETROPは、1990年代から2010年頃まで、stege2-3で行われた単独凝固療法の長期追跡調査を結果報告してきたが、現在同レベルのstageに行われる抗VEGF療法のデータが全く含まれないため、現在、治療を受けることになった患児の長期予後は（抗VEGF療法はそれ以前の治療に比して短期予後では良好なデータを出している）まだデータ的には明確ではない。

早期予後


発症し治療が行われた患児の場合、退院後も定期検査を受けたほうがよい。治療後早期に起こりうるリスクは再増殖、白内障、緑内障などがあり、ある程度時間が過ぎてからでも起きうるリスクには網膜剥離、白内障、緑内障、角膜混濁などがあるほか、発症率が高いものに屈折異常、弱視、斜視がある。[55]


アダルトROP

未熟児網膜症の歴史

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2006年 *ナイジェリアの未熟児と酸素マスク
最近の新生児用呼吸器


新生児医療の進歩により未熟児生存率が上昇した時代、未熟児医療施設に未熟児網膜症に対するリスク管理の知識が行き渡らず、1950年前後にアメリカの小児失明原因トップとなり、日本でも1970年前後には多発した。現在は経皮的酸素分圧モニターで未熟児の動脈酸素管理を行う。[145]　未熟児網膜症が発見され、酸素マスクの新生児に発生率が高いことから、供給量を調節することで発症率が減少したことに基づき、統計的推測で高濃度酸素暴露が原因であると仮説が立てられ、供給酸素が切れると具合が悪くなるという意味での酸素中毒(実際、2005年度の厚生省盲学校調査で未熟児網膜症は「中毒」に分類されていた)と捉えられた時期があった。

[146]


参考文献/サイト

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サイト

関連図書

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  • 井上美由紀『生きてます、15歳。―500gで生まれた全盲の女の子』ポプラ社、2000年7月。ISBN 978-4591065365。 
  • 井上美由紀『あれから12年、私は今・・・ 500ｇで生まれた全盲のわたし』ポプラ社、2012年11月。ISBN 978-4-591-13144-2。 

外部リンク

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出典・脚注

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  1. ^ 露光(光によるフリーラジカル発生)については疫学的に可能性を否定されている. [ROP 　The Role of Light Exposure <Clinical Trials (FocusROP)(1998)]
  2. ^ 日本が最初から設けていたⅡ型に対応する概念は2005年改訂版で追加された.(MyMed)<進行した網膜剥離に対する外科的治療>
  3. ^ 厚生省研究班は新分類(1983年）でⅠ型3期を初期「ごくわずかな硝子体への滲出、発芽を認めた場合」と定義している。ここではそれを「隆起に沿った滲出」と見做し,出典(2015年「周産期医学」vol.45_No.2『未熟児網膜症のStage別眼底所見』齋藤雄太)の表を参考に【stage2】と対応させた
  4. ^ 動脈蛇行や静脈拡張の眼底図が以下のサイトにある。pre-plus(Figure 1)、plus（Figure 2）Plus Disease: Why is it Important in Retinopathy of Prematurity? （U.S Library of Medicine）2010 Apr-Jun; 17. doi:10.4103/0974-9233.63080
  5. ^ (1). アメリカ：「リスクのある未熟児のためのスクリーニングを日常的に行うための実装は、いくつかの地域では診断資格を持つ眼科医が地元には稀であったり、新生児急性治療施設が遠かったり、といった課題を抱えている」 (Walter M. Fierson, Antonio Capone Jr, 2015 & Abstruct)より抜き出し意訳. (2). 日本においては新生児ケアの診療報酬体系[67]が「網膜光凝固術や手術以外は眼科に還元されず評価されにくいことも、ROPに関わる眼科医が増えない一因」という指摘[62]や、同じ理由から包括医療費支払い制度（DPC）[68]の元では「眼科でどれだけ濃厚な診療をしても」凝固術、手術以外の報酬は「すべて主科である小児科の収入に組み入れられ」「眼科の貢献度が収入増という形で表にでてこないこと」が「眼科の必要性が病院内で重要視されない理由の一つ」とする指摘[69]がある.　(3).そもそも小児眼科に限らず眼科医自体が不足しているとする記事 - Global Eye Doctor Shortage Growing2012年5月31日,dailyrx news(閲覧.2016-2-10). (4).a)-Training Ophthalmologists for Children's Eye Care Centres>Human Resource Development"Community Eye Health" vol.14(40); 2001. b)VISION2020オープンアクセス2007年 P.22<Limitations>
  6. ^ スタンフォード大学で続けられたROP遠隔診察は、SUNDROP(Stanford University Network for Diagnosis of Retinopathy of Prematurity)と名付けられ, 2015年に総括論文が出されているSean K. Wang, Natalia F. Callaway, Matthew B. Wallenstein, Michael T. Henderson, Theodore Leng, Darius M. Moshfeghi (April 2015). “SUNDROP: six years of screening for retinopathy of prematurity with telemedicine.”. Canadian Journal of Ophthalmology 50 (2): 101–106. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25863848 2016-2-13閲覧。. . アメリカ国立眼研究所で行われた遠隔画像システム運用試験は<e-ROP>と名付けられ,リスク予測因子に基づいた対象児の抽出と非-医師による撮影を特色としたスクリーニングである[74]
  7. ^ 国際分類のZoneを使った治療適応基準は、以下の論文内の表(table.1)参照のことThe Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group() (Jul 2011). “Grating visual acuity results in the early treatment for retinopathy of prematurity study. オープンアクセス”. Arch Ophthalmol 129 (7): 840–846. doi:10.1001/archophthalmol.2011.143=. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4374597/ 2016-2-14閲覧。. 
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  9. ^ ただしかなり高度な手術であるため行える施設は限られている上に、早期手術が功を奏する期間がさほど長くない(発現から一週間程度）ため、国立生育医療センターは早期硝子体手術の術式を発表した2006年頃はヘリコプター移送を含めた重症未熟児網膜症の受け入れ体制を整えていた. 同前.p.827
  10. ^ 複数要因を数値化して指数関数を使った方程式（p={1+ exp[−(α+β1x1+β2x2+...+βkxk]}−1）で判定する方法をRisk Model(RM)-ROPと呼ぶ（現行はRM-ROP2）。実際にはアメリカ製のプログラムでコンピュータによって演算されるが、数値化されるファクターには出産施設がETROP studyの参加施設であるかどうか、黒人か否かなど、アメリカ固有のファクターが重要な要素となっていて(Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group (Dec 2003). “Risk Analysis of Prethreshold Retinopathy of Prematurity”. Arch Ophthalmol (American Medical Association) 121 (12): 1697-1701. doi:10.1001/archopht.121.12.1697.  オープンアクセスJAMAからのDLは無料個人登録で可能）、日本の臨床での使用には難がある.
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  147. ^ この論文は内容の重要性から「日本眼科学会雑誌」と「日本の眼科」の両編集委員会が協議して両誌に同一論文を掲載する異例の措置が取られた.(同誌,p.829,附記),　日本語論文の前にアメリカの眼科誌で術式も含めた詳細な英語論文が発表され、ヨーロッパでも紹介された.(http://europepmc.org/abstract/med/17011857 Europe PMC).

関連項目

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