ラクタシスチン

(＋)-ラクタシスチン
	IUPAC名 (2R)-2-acetamido-3-[(2R,3S,4R)-3-hydroxy-2-[(1S)-1-hydroxy-2-methylpropyl]-4-methyl-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]sulfanylpropanoic acid
識別情報
CAS登録番号	133343-34-7
PubChem	6610292
日化辞番号	J363.724G
	SMILES CC1C(C(NC1=O)(C(C(C)C)O); C(=O)SCC(C(=O)O)NC(=O)C)O;
特性
化学式	C15H24N2O7S
モル質量	376.43 g mol−1
外観	無色結晶
水への溶解度	5 mg mL−1
出典
	SIGMA Product information
	特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

ラクタシスチン (Lactacystin) は、ラクタム構造を有する天然有機化合物の1種。1991年に大村智らによってストレプトマイセス属の細菌から単離された^[1]^[2]。

本化合物はNeuro 2a細胞に対する神経突起伸長誘導剤のスクリーニングによって発見された。ラクタシスチンは生化学や細胞生物学の分野で、プロテアソーム特異的な阻害剤として一般的に利用されており^[3]、合成研究を含む本化合物に関する文献は300以上にものぼる^[4]。1992年にイライアス・コーリーらによる報告^[5]を初めとして、いくつかの全合成の報告が成されている。

作用機構

ラクタシスチンはシステインプロテアーゼおよびスレオニンプロテアーゼに対する阻害活性を示さない。プロテアソームに対しては、キモトリプシン様活性を最も強く阻害する。トリプシン様活性が次に続き、これらに対する阻害は不可逆的である。ペプジルグルタミルペプチド加水分解活性に対する阻害は可逆的であり相対的に弱い。ラクタシスチンのプロテアソーム阻害活性の本体は、ラクタシスチンが非酵素的に分解し生成される、clasto-ラクタシスチン β-ラクトン (Omuralide^[6]、図1) であることが明らかにされている^[7]^[8]。clasto-ラクタシスチン β-ラクトンはプロテアソームのサブユニットXのN末端側に位置するスレオニン残基と特異的に反応する^[7] 。

脚注

[脚注の使い方]

^ Omura S, Fujimoto T, Otoguro K, Matsuzaki K, Moriguchi R, Tanaka H, Sasaki Y. (1991). “Lactacystin, a novel microbial metabolite, induces neuritogenesis of neuroblastoma cells”. J. Antibiot. 44 (1): 113-116. doi:10.7164/antibiotics.44.113. PMID 1848215.
^ ラインハート・レンネバーグ「EURO版バイオテクノロジーの教科書下巻」講談社ブルーバックス 2014年
^ Orlowski RZ. (1999). “The role of the ubiquitin-proteasome pathway in apoptosis”. Cell Death Differ. 6: 303-313. doi:10.1038/sj.cdd.4400505. PMID 10381632.
^ Christopher J. Brennan, Gerald Pattenden, Gwenaella Rescourio (2003). “Formal Synthesis of (+)-Lactacystin Based on a Novel Radical Cyclization of an α-Ethynyl-Substituted Serin”. Tetrahedron Lett. 44 (49): 8757-8760. doi:10.1016/j.tetlet.2003.10.022.
^ Corey, E. J.; Reichard, G. A. (1992). “Total Synthesis of Lactacystin”. J. Am. Chem. Soc. 114: 10677–10678. doi:10.1021/ja00052a096.
^ Corey, E. J.; Li, W.-D. Z. (1999). “Total Synthesis and Biological Activity of Lactacystin, Omuralide and Analogs”. Chem. Pharm. Bull. 47 (1): 1-10. doi:10.1248/cpb.47.1.
^ ^a ^b Dick, L. R.; Cruikshank, A. A.; Grenier, L.; Melandri, F. D.; Nunes, S. L.; Stein, R. L. (1996). “Mechanistic Studies on the Inactivation of the Proteasome by Lactacystin: A CENTRAL ROLE FOR clasto-LACTACYSTIN β-LACTONE”. J. Biol. Chem. 271 (13): 7273-7276. doi:10.1074/jbc.271.13.7273.
^ Craiu, A.; Gaczynska, M.; Akopian, T.; Gramm, C. F.; Fenteany, G.; Goldberg, A. L.; Rock, K. L. (1997). “Lactacystin and clasto-Lactacystin β-Lactone Modify Multiple Proteasome β-Subunits and Inhibit Intracellular Protein Degradation and Major Histocompatibility Complex Class I Antigen Presentation”. J. Biol. Chem. 272 (20): 13437-13445. doi:10.1074/jbc.272.20.13437.

外部リンク

Professor Satoshi Omura | Molecules | Lactacystin

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[Omura-1] Omura S, Fujimoto T, Otoguro K, Matsuzaki K, Moriguchi R, Tanaka H, Sasaki Y. (1991). “Lactacystin, a novel microbial metabolite, induces neuritogenesis of neuroblastoma cells”. J. Antibiot. 44 (1): 113-116. doi:10.7164/antibiotics.44.113. PMID 1848215.

[2] ラインハート・レンネバーグ「EURO版バイオテクノロジーの教科書下巻」講談社ブルーバックス 2014年

[Orlowski-3] Orlowski RZ. (1999). “The role of the ubiquitin-proteasome pathway in apoptosis”. Cell Death Differ. 6: 303-313. doi:10.1038/sj.cdd.4400505. PMID 10381632.

[Brennan-4] Christopher J. Brennan, Gerald Pattenden, Gwenaella Rescourio (2003). “Formal Synthesis of (+)-Lactacystin Based on a Novel Radical Cyclization of an α-Ethynyl-Substituted Serin”. Tetrahedron Lett. 44 (49): 8757-8760. doi:10.1016/j.tetlet.2003.10.022.

[Corey-5] Corey, E. J.; Reichard, G. A. (1992). “Total Synthesis of Lactacystin”. J. Am. Chem. Soc. 114: 10677–10678. doi:10.1021/ja00052a096.

[6] Corey, E. J.; Li, W.-D. Z. (1999). “Total Synthesis and Biological Activity of Lactacystin, Omuralide and Analogs”. Chem. Pharm. Bull. 47 (1): 1-10. doi:10.1248/cpb.47.1.

[stein-7] Dick, L. R.; Cruikshank, A. A.; Grenier, L.; Melandri, F. D.; Nunes, S. L.; Stein, R. L. (1996). “Mechanistic Studies on the Inactivation of the Proteasome by Lactacystin: A CENTRAL ROLE FOR clasto-LACTACYSTIN β-LACTONE”. J. Biol. Chem. 271 (13): 7273-7276. doi:10.1074/jbc.271.13.7273.

[8] Craiu, A.; Gaczynska, M.; Akopian, T.; Gramm, C. F.; Fenteany, G.; Goldberg, A. L.; Rock, K. L. (1997). “Lactacystin and clasto-Lactacystin β-Lactone Modify Multiple Proteasome β-Subunits and Inhibit Intracellular Protein Degradation and Major Histocompatibility Complex Class I Antigen Presentation”. J. Biol. Chem. 272 (20): 13437-13445. doi:10.1074/jbc.272.20.13437.

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