コンテンツにスキップ

英文维基 | 中文维基 | 日文维基 | 草榴社区

ケトコナゾール

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
（ニゾラールから転送）
ケトコナゾール
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 ニゾラール
胎児危険度分類
法的規制
  • 処方薬(UK, 経口製剤)
薬物動態データ
血漿タンパク結合84～99%
代謝肝臓
半減期Biphasic:
  • Initial phase: 2 時間
  • Terminal phase: 8 時間
    • 排泄糞便、尿
    データベースID
    CAS番号
    		 65277-42-1
    ATCコード J02AB02 (WHO) D01AC08 (WHO)G01AF11 (WHO)
    PubChem CID: 47576
    DrugBank APRD00401
    ChemSpider 401695
    KEGG D00351
    化学的データ
    化学式C26H28Cl2N4O4
    分子量531.43 g/mol
    テンプレートを表示

    ケトコナゾール（Ketoconazole）とは、真菌症の治療に使用されるイミダゾール系合成抗真菌薬の一つである。白癬、カンジダ症、癜風、脂漏性湿疹の治療に用いられる。日本で処方箋医薬品のみ軟膏と液剤のヤンセン ファーマ先発品ニゾラールが処方されているが、世界では、錠剤やケトコナゾール含有ふけ取りシャンプーが市販されている[1]。

    経口投与には通常、より毒性の低いトリアゾール系抗真菌薬であるフルコナゾールやイトラコナゾールが用いられる。2013年、欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、ケトコナゾール経口投与後の肝障害の危険が服用の利益を上回ったと結論し、欧州連合でのケトコナゾール全身投与を禁ずる様勧告した[2]。ケトコナゾールの経口薬は、オーストラリアで2013年に[3][4]、中華人民共和国で2015年に販売が中止された[5]。

    ケトコナゾールの作用には、他に糖質コルチコイド(英)の生合成を抑制する作用があるので、抗うつ薬への応用の可能性について研究された事がある[6][7]。

    適応症

    [編集]
    クリーム・ローション[8][9]

    抗真菌薬

    [編集]

    局所投与

    [編集]

    ケトコナゾールの外用剤は通常、皮膚、粘膜の真菌感染症（白癬、カンジダ症、癜風等）に処方される[10]。そのほか、真菌の一種Malassezia furfur が関係する頭垢や脂漏性湿疹に対して、皮膚常在菌を抑えるためにも使用される[10][11][12]。

    経口抗真菌薬

    [編集]

    日本では、経口投与は承認されていない。

    ケトコナゾールは真菌による様々な疾患―カンジダ症、ヒストプラズマ症、コクシジオイデス症、ブラストミセス症―に有効であるが、アスペルギルス症には無効である[13]。1977年に初めて合成され[10]、最初のアゾール系経口抗真菌薬として用いられた[13]。しかし毒性が強いうえ、消化器からのバイオアベイラビリティが低く、活性を示す菌種が限られているので、イトラコナゾールに取って代わられている[13][14]。

    ケトコナゾールを表在性・深在性真菌症に対して、経口で用いる場合には、1日200〜400mgを服用しなければならない[15]。

    抗アンドロゲン薬・抗糖質コルチコイド薬

    [編集]

    ケトコナゾールの副作用は真菌感染症以外の病態の治療にも応用し得る。ケトコナゾールは真菌のエルゴステロール合成を阻害するが、ヒトに高用量（>800mg/日）投与するとコレステロールをステロイドホルモン（テストステロンやコルチゾール等）に変換するのに必要な酵素群を阻害する[13][15]。具体的には、コレステロールからプレグネノロンを生成するコレステロール側鎖開裂酵素、プレグネノロンをアンドロゲンに変える17α-水酸化酵素と17,20-分解酵素[15]、11-デオキシコルチゾールをコルチゾールに酸化する11β-水酸化酵素（英語版）を阻害する[16]。これらの酵素はいずれも、ミトコンドリアに存在するシトクロムP450である[17]。これらの抗アンドロゲン作用、抗糖質コルチコイド作用に基いて、ケトコナゾールを進行前立腺癌の第二選択薬として用いた例[15][18]や、クッシング症候群の治療（糖質コルチコイド産生抑制）に用いた例[19]がある。しかし、前立腺癌の治療に用いる場合には急性副腎不全を防止するために糖質コルチコイドを併用する必要がある[15]。ケトコナゾールは低用量で多毛症の治療や、GnRHアナログ（英語版）との併用で精巣中毒症（英語版）の治療に用いられた[15]。いずれの場合でも、肝毒性の危険性が使用の足枷となった[15]。特に多毛症の様な非致死的な疾患では、肝毒性の危険は服用の利益を上回らない。

    獣医学領域での使用

    [編集]

    ペットに投与する場合、既存の錠剤では投与量が多すぎるので、獣医師はしばしば錠剤を小さく切って使用する[20]。

    副作用

    [編集]

    ケトコナゾール外用剤の副作用発現率は、製造販売後調査で3.5%であり、主な副作用は

    1. 接触皮膚炎（1.5%）
    2. 瘙痒（0.9%）
    3. 投与部位発赤（0.7%）
    4. 投与部位刺激感（0.5%）

    であった[8]。

    妊婦が使用した場合の安全性は確立していない[8][9]。米国の胎児危険度分類はCで、動物実験で経口投与時に催奇形作用が見られている。1990年代に、クッシング症候群の2人の妊婦が服用した際には、副作用は報告されなかった[21][22]が、2例では少な過ぎて安全であるとの根拠にはならない。ヨーロッパで行われた観察研究では、母体がケトコナゾールを内服した場合、胎児へのリスクを明らかにすることはできなかった[23]。

    2013年7月にアメリカ食品医薬品局は、経口薬のケトコナゾール（日本では未承認）は重篤な肝障害と副腎障害を引き起こし得ることを警告した。その中でケトコナゾール錠は、あらゆる真菌感染症において第一選択薬ではないことが示された。ケトコナゾール錠は、風土病性真菌症として知られる一部の真菌症に、他の抗真菌剤が無効または不忍容である場合にのみ使用すべきであるとFDAは勧告した[24]。

    局所投与の場合は、肝障害や副腎障害や薬物相互作用は問題にならない。剤形は、日本で入手できるクリームとローションのほか、世界ではシャンプー・石鹸・皮膚用ゲル剤が存在する[24]。

    作用機序

    [編集]

    抗真菌薬としては、ケトコナゾールはイミダゾール系に属し、真菌の細胞膜や酵素の成分であるエルゴステロール合成に介入する。全てのアゾール系抗真菌薬と同様に、ケトコナゾールの主な作用はシトクロムP450 14α-脱メチル化酵素（英語版）（P45014DM）の阻害である[25]。この酵素はラノステロールからエルゴステロールへと繋がるステロール生合成経路の一部である。フルコナゾールやイトラコナゾールの方が細胞膜への親和性が高く、殺真菌作用が強い。

    抗アンドロゲン薬としては、2つの作用機序があることが知られている。1つ目は最も注目すべき点で、高用量ケトコナゾール（400mgを1日3回）は精巣と副腎の両方でアンドロゲンの合成を阻害して、血中テストステロン濃度を低下させる[15][26]。これは、テストステロンの前駆体を含むステロイドの合成・分解を司る17α-水酸化酵素・17,20―分解酵素の阻害によりもたらされる効果である[15]。全身のアンドロゲン量が減少する結果、ケトコナゾールはアンドロゲン依存性前立腺癌の治療に寄与することになる[27]。2つ目は、ケトコナゾールはアンドロゲン受容体阻害薬であり、テストステロンやジヒドロテストステロン（DHT）と云ったアンドロゲンと競合的に受容体に結合する。この効果は高用量でも弱いものである[28]。

    ケトコナゾールとミコナゾールを併用すると、糖質コルチコイド受容体の阻害薬として働く事が発見された[29][30]。

    投与経路と吸収性

    [編集]

    経口投与の場合、ケトコナゾールは酸性条件下で良く吸収されるので、制酸薬を併用した場合や他の理由で胃の酸性度が低下した場合には、吸収が低下する。酸性の清涼飲料水で服薬すると吸収量が増加する[31]。ケトコナゾールは脂溶性が非常に高く、脂肪組織に蓄積される。

    耐性

    [編集]

    Candida albicans を含むケトコナゾール耐性菌が臨床的に多数分離されている。実験的には、耐性はステロール生合成経路の変異で発生する[32]。ステロール-5-6-不飽和化酵素が欠損すると、14α-脱メチル化過程に対するアゾール系抗真菌薬の毒性が低下する。多剤耐性（MDR）遺伝子が細胞内の薬物濃度の低下に関連している。アゾール系抗真菌薬の全てが同じ点に作用するために、アゾール系抗真菌薬は通常交叉耐性がある[33][34]。

    適応外使用

    [編集]

    脱毛

    [編集]
    ケトコナゾール2%シャンプー

    男性型脱毛症の治療に、ケトコナゾールシャンプーと経口5α-還元酵素阻害薬（英語版）を併用することがある。ケトコナゾールの抗真菌特性は頭皮の微生物叢を減少させ、その結果、脱毛症に関連する毛包炎を減少させることができる[35]。

    ケトコナゾールシャンプーのみ[36][37]または他の治療法との併用[38]が有用であると示す臨床試験は限られている。副作用として、頭皮の刺激や赤みなど過敏症状が起こることがある。また、洗浄力が強く髪がパサつくことがあるため、トリートメントの併用が推奨される。

    開発の経緯

    [編集]

    ケトコナゾールは1976年に発見された[39]。

    関連項目

    [編集]

    出典

    [編集]
    1. ^ Rossi, S, ed (2013). Australian Medicines Handbook (2013 ed.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3 
    2. ^ “European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorisations for oral ketoconazole”. Press Release. European Medicines Agency (2013年7月26日). 2016年5月4日閲覧。
    3. ^ TGA. 10 October 2013 Oral ketoconazole (Nizoral) 200 mg tablets: Product deregistration
    4. ^ http://www.tga.gov.au/safety/alerts-medicine-oral-ketoconazole-131010.htm
    5. ^ “国家食品药品监督管理总局关于停止生产销售使用酮康唑口服制剂的公告（2015年第85号）” (中国語). China Food and Drug Administration（英語版） (2015年6月25日). 2015年7月2日閲覧。
    6. ^ A. F. Carvalho MD PhD1, J. L. Cavalcante MD2, M. S. Castelo MD MSc1, M. C. O. Lima MD PhD (October 2007). “Augmentation strategies for treatment-resistant depression: a literature review” (English). Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 32 (5): 415–428. doi:10.1111/j.1365-2710.2007.00846.x. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2710.2007.00846.x/full 2012年5月21日閲覧。. 
    7. ^ Wolkowitz, OM; Reus VI (September 1999). “Treatment of depression with antiglucocorticoid drugs”. Psychosomatic Medicine 61 (5): 698–711. PMID 10511017. http://www.psychosomaticmedicine.org/content/61/5/698.full.pdf. 
    8. ^ a b c “ニゾラールクリーム2% 添付文書” (2010年8月). 2016年5月4日閲覧。
    9. ^ a b “ニゾラールローション2% 添付文書” (2010年8月). 2016年5月4日閲覧。
    10. ^ a b c Phillips RM, Rosen T (2013). “Topical Antifungal Agents”. In Wolverton SE. Comprehensive Dermatologic Therapy (3rd ed.). Philadelphia: Saunders. pp. 460–472. ISBN 978-1-4377-2003-7 
    11. ^ Neider R, Fritsch PO (2012). “Other Eczematous Eruptions”. In Bolognia JL. Dermatology (3rd ed.). Philadelphia: Saunders. pp. 219–221. ISBN 9780723435716 
    12. ^ Young BK, Brodell RT, Cooper KD (2013). “Therapeutic Shampoos”. In Wolverton SE. Comprehensive Dermatologic Therapy (3rd ed.). Philadelphia: Saunders. pp. 562–569. ISBN 978-1-4377-2003-7 
    13. ^ a b c d Finkel R, Cubeddu LX, Clark MA (2009). Pharmacology (4th ed.). Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins. p. 411 
    14. ^ Kauffman CA (2004). “Introduction to the Mycoses”. In Goldman L, Ausiello, D. Cecil Textbook of Medicine (22nd ed.). Philadelphia: Saunders. p. 2043. ISBN 0-7216-9652-X 
    15. ^ a b c d e f g h i Kenneth L. Becker (2001). Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins. pp. 1197–. ISBN 978-0-7817-1750-2. https://books.google.co.jp/books?id=FVfzRvaucq8C&pg=PA1197&redir_esc=y&hl=ja 
    16. ^ “MedScape”. Ectopic Cortisol Production Derived From Malignant Testicular Masses: Treatment and Management. Nature Publishing Group. 18 April 2015閲覧。
    17. ^ Loose, D (May 1983). “Ketoconazole blocks adrenal steroidogenesis by inhibiting cytochrome P450-dependent enzymes.”. JCI 71 (5): 1495–1499. doi:10.1172/JCI110903. PMC 437014. PMID 6304148. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC437014/ 18 April 2015閲覧。. 
    18. ^ Zelefsky MJ, Eastham JA, Sartor OA, Kantoff P (2008). DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA. ed. Cancer: Principles & Practice of Oncology (8th ed.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. p. 1443. ISBN 9780781772075 
    19. ^ Loli P, Berselli ME, Tagliaferri M (December 1986). “Use of ketoconazole in the treatment of Cushing's syndrome”. J. Clin. Endocrinol. Metab. 63 (6): 1365–71. doi:10.1210/jcem-63-6-1365. PMID 3023421. 
    20. ^ KuKanich B (January 2008). “A review of selected systemic antifungal drugs for use in dogs and cats”. Veterinary Medicine. http://veterinarymedicine.dvm360.com/vetmed/Medicine/ArticleStandard/Article/detail/483478. 
    21. ^ Amado JA, Pesquera C, Gonzalez EM, Otero M, Freijanes J, Alvarez A (March 1990). “Successful treatment with ketoconazole of Cushing's syndrome in pregnancy”. Postgrad Med J 66 (773): 221–3. doi:10.1136/pgmj.66.773.221. PMC 2429473. PMID 2362890. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2429473/. 
    22. ^ Berwaerts J, Verhelst J, Mahler C, Abs R (June 1999). “Cushing's syndrome in pregnancy treated by ketoconazole: case report and review of the literature”. Gynecol. Endocrinol. 13 (3): 175–82. doi:10.3109/09513599909167552. PMID 10451809. 
    23. ^ Kazy Z, Puhó E, Czeizel AE (March 2005). “Population-based case-control study of oral ketoconazole treatment for birth outcomes”. Congenit Anom (Kyoto) 45 (1): 5–8. doi:10.1111/j.1741-4520.2005.00053.x. PMID 15737124. 
    24. ^ a b “FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems”. FDA Drug Safety Communication (U.S. Food and Drug Administration). (July 26, 2013). http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm362415.htm November 23, 2013閲覧。 
    25. ^ Loose DS, Kan PB, Hirst MA, Marcus RA, Feldman D (May 1983). “Ketoconazole blocks adrenal steroidogenesis by inhibiting cytochrome P450-dependent enzymes”. J. Clin. Invest. 71 (5): 1495–9. doi:10.1172/JCI110903. PMC 437014. PMID 6304148. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC437014/. 
    26. ^ Witjes FJ, Debruyne FM, Fernandez del Moral P, Geboers AD (May 1989). “Ketoconazole high dose in management of hormonally pretreated patients with progressive metastatic prostate cancer. Dutch South-Eastern Urological Cooperative Group”. Urology 33 (5): 411–5. doi:10.1016/0090-4295(89)90037-X. PMID 2652864. 
    27. ^ De Coster R, Wouters W, Bruynseels J (January 1996). “P450-dependent enzymes as targets for prostate cancer therapy”. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 56 (1–6 Spec No): 133–43. doi:10.1016/0960-0760(95)00230-8. PMID 8603034. 
    28. ^ Eil C (August 1992). “Ketoconazole binds to the human androgen receptor”. Horm. Metab. Res. 24 (8): 367–70. doi:10.1055/s-2007-1003337. PMID 1526623. 
    29. ^ “Ketoconazole binds to glucocorticoid receptors and exhibits glucocorticoid antagonist activity in cultured cells”. J. Clin. Invest. 72 (1): 404–8. (1983). doi:10.1172/jci110982. PMC 1129197. PMID 6135709. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1129197/. 
    30. ^ “Ketoconazole and miconazole are antagonists of the human glucocorticoid receptor: consequences on the expression and function of the constitutive androstane receptor and the pregnane X receptor”. Mol. Pharmacol. 70 (1): 329–39. (2006). doi:10.1124/mol.105.022046. PMID 16608920. 
    31. ^ Chin TW, Loeb M, Fong IW (August 1995). “Effects of an acidic beverage (Glass of Orange Juice) on absorption of ketoconazole”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 39 (8): 1671–5. doi:10.1128/AAC.39.8.1671. PMC 162805. PMID 7486898. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC162805/. 
    32. ^ Ghannoum MA, Rice LB (1999). “Antifungal agents: mode of action, mechanisms of resistance, and correlation of these mechanisms with bacterial resistance.”. Clin Microbiol Rev 12 (4): 501-17. PMC 88922. PMID 10515900. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC88922/. 
    33. ^ Cartledge, JD; Midgley, J; Gazzard, BG (1997). “Clinically significant azole cross-resistance in Candida isolates from HIV-positive patients with oral candidosis.”. AIDS 11 (15): 1839–44. doi:10.1097/00002030-199715000-00008. PMID 9412702. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9412702 August 27, 2015閲覧。. 
    34. ^ Sanglard, D; Ischer, F; Monod, M; Bille, J (1997). “Cloning of Candida albicans genes conferring resistance to azole antifungal agents: characterization of CDR2, a new multidrug ABC transporter gene.”. Microbiology 143 (Pt 2): 405–16. doi:10.1099/00221287-143-2-405. PMID 9043118. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9043118 August 27, 2015閲覧。. 
    35. ^ McElwee KJ, Shapiro JS (June 2012). “Promising therapies for treating and/or preventing androgenic alopecia”. Skin Therapy Lett. 17 (6): 1–4. PMID 22735503. http://www.skintherapyletter.com/2012/17.6/1.html. 
    36. ^ Piérard-Franchimont C, De Doncker P, Cauwenbergh G, Piérard GE (1998). “Ketoconazole shampoo: effect of long-term use in androgenic alopecia”. Dermatology (Basel) 196 (4): 474–7. doi:10.1159/000017954. PMID 9669136. 
    37. ^ Piérard-Franchimont C, Goffin V, Henry F, Uhoda I, Braham C, Piérard GE (October 2002). “Nudging hair shedding by antidandruff shampoos. A comparison of 1% ketoconazole, 1% piroctone olamine and 1% zinc pyrithione formulations”. Int J Cosmet Sci 24 (5): 249–56. doi:10.1046/j.1467-2494.2002.00145.x. PMID 18498517. 
    38. ^ Khandpur S, Suman M, Reddy BS (August 2002). “Comparative efficacy of various treatment regimens for androgenetic alopecia in men”. J. Dermatol. 29 (8): 489–98. doi:10.1111/j.1346-8138.2002.tb00314.x. PMID 12227482. 
    39. ^ Heeres J, Backx LJ, Mostmans JH, Van Cutsem J (August 1979). “Antimycotic imidazoles. part 4. Synthesis and antifungal activity of ketoconazole, a new potent orally active broad-spectrum antifungal agent”. J. Med. Chem. 22 (8): 1003–5. doi:10.1021/jm00194a023. PMID 490531. 

    関連文献

    [編集]
    • Piérard-Franchimont C, Goffin V, Decroix J, Piérard GE (2002). “A multicenter randomized trial of ketoconazole 2% and zinc pyrithione 1% shampoos in severe dandruff and seborrheic dermatitis”. Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 15 (6): 434–41. doi:10.1159/000066452. PMID 12476017. 

    外部リンク

    [編集]
    「https://ja-two.iwiki.icu/w/index.php?title=ケトコナゾール&oldid=101563009」から取得