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ジェミニン

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
GMNN
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

1T6F, 1UII, 2LP0, 2WVR, 4BRY

識別子
記号GMNN, Gem, MGORS6, geminin, DNA replication inhibitor, geminin DNA replication inhibitor
外部IDOMIM: 602842 MGI: 1927344 HomoloGene: 9292 GeneCards: GMNN
遺伝子の位置 (ヒト)
6番染色体 (ヒト)
染色体6番染色体 (ヒト)[1]
6番染色体 (ヒト)
GMNN遺伝子の位置
GMNN遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点24,774,931 bp[1]
終点24,786,099 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
13番染色体 (マウス)
染色体13番染色体 (マウス)[2]
13番染色体 (マウス)
GMNN遺伝子の位置
GMNN遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点24,935,828 bp[2]
終点24,945,906 bp[2]
RNA発現パターン
さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 ヒストンデアセチラーゼ結合
血漿タンパク結合
transcription corepressor activity
クロマチン結合
細胞の構成要素 細胞質
細胞核
核質
細胞質基質
生物学的プロセス animal organ morphogenesis
細胞周期
negative regulation of cell cycle
negative regulation of DNA replication
negative regulation of transcription, DNA-templated
regulation of DNA replication
positive regulation of chromatin binding
DNA replication preinitiation complex assembly
negative regulation of DNA-dependent DNA replication
protein-containing complex assembly
G1/S transition of mitotic cell cycle
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_001251989
NM_001251990
NM_001251991
NM_015895

NM_020567

RefSeq
(タンパク質)

NP_001238918
NP_001238919
NP_001238920
NP_056979

NP_065592

場所
(UCSC)
Chr 6: 24.77 – 24.79 MbChr 6: 24.94 – 24.95 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

ジェミニン: GemininGMNN)は、ヒトではGMNN遺伝子にコードされるタンパク質である[5]。ジェミニンは大部分の真核生物に存在する局在タンパク質であり、種間で高度に保存されている。ジェミニンは後生動物細胞周期、細胞増殖、分化系列の決定、神経の分化において機能するなど、多数の機能を持つことが解明されている[6]。その機能の具体例としては、DNA複製因子Cdt1の阻害が挙げられる[7]

歴史

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ジェミニンはもともとDNA複製の阻害因子、そして後期促進複合体の基質として同定された[8]。同時期に、ジェミニンは発生中のツメガエルXenopusの胚の神経板英語版を拡張することも示された[9]

構造

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ジェミニンは約200アミノ酸残基からなる核局在タンパク質で、その分子量は約25,000である[8]。非典型的なロイシンジッパーコイルドコイルドメインを含む。酵素活性やDNA結合モチーフの存在は知られていない。

機能

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細胞周期の制御

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ジェミニンは細胞周期G1には存在しないが、S期G2M期を通じて蓄積する。ジェミニンのレベルは有糸分裂中期から後期への移行時に、後期促進複合体によって分解されることで低下する[8]

S期

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S期の間、ジェミニンはDNA複製の負の調節因子として機能する。多くのがん細胞株において、RNAiによるジェミニンの阻害によってゲノムの一部の再複製が起こり、異数性が引き起こされる。こうした細胞株では、ジェミニンのノックダウンによって増殖が顕著に低下し、数日以内にアポトーシスが引き起こされる[10]。しかしながら、このことは初代培養細胞や不死化細胞株には当てはまらず、これらの細胞ではDNA再複製を防ぐ他の機構が存在している[10]。ジェミニンのノックダウンは多くのがん細胞株で細胞死を引き起こすが、初代培養細胞では引き起こさないことから、がん治療の標的としての可能性が提唱されている[10]

有糸分裂

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S期の始まりから有糸分裂の終盤まで、ジェミニンは複製因子Cdt1を阻害し、複製開始前複合体の組み立てを防いでいる。G1期の初期には、後期促進複合体はユビキチン化を介してジェミニンの分解を開始する。RNAiによるジェミニンの阻害は、多くのがん細胞株において次の細胞周期でのDNA複製の障害を引き起こすが、そうした細胞周期の欠陥は初代培養細胞や不死化細胞株では観察されない(Cdt1のレベルはこれらの細胞でも低下している)[10]

このように、ジェミニンは各細胞周期に1度だけ複製が起こるよう保証する重要な因子である。

発生の制御

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ジェミニンはクロマチンの高アセチル化によって初期の神経系への運命決定を促進する[11]。この効果によって、神経関連遺伝子への転写のためのアクセスが可能となり、こうした遺伝子の発現が促進される。究極的には、ジェミニンはいずれの系統へも運命決定されていない細胞に対し、神経系の特性を獲得させることができる。

ジェミニンはSWI/SNF クロマチンリモデリング複合体と相互作用することも示されている[12]。神経前駆細胞では、高レベルのジェミニンの存在が終末分化を妨げている。ジェミニンとSWI/SNFとの相互作用が取り除かれると、ジェミニンによる阻害は解除され、神経前駆細胞は分化することが可能となる。

モデル生物

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ジェミニンの機能の研究にはモデル生物が利用されている。国際ノックアウトマウスコンソーシアム英語版プログラムの一環として、Gmnntm1a(KOMP)Wtsi[13][14]と呼ばれるコンディショナルノックアウトマウス系統が作製されている。このプロジェクトはハイスループットな変異体作成によって疾患の動物モデルを作製し、関心のある研究者に配布するものである[15][16][17]

オスとメスのマウスに対して、欠失の影響を決定するための規格化された表現型スクリーニングが行われている[18][19]。26種類の試験が行われ、3つの重大な異常が観察されている。劣性致死性の研究からは、妊娠中にホモ接合型変異体がみられず、そのため離乳期まで生存しないことが示されている。その他の試験はヘテロ接合型変異体の成体マウスに対して行われ、メスでは水晶体の形態的異常と白内障がみられることが示されている[18]

さらに、ジェミニンノックアウトマウスの小腸と肺では、ゲノム不安定性と腫瘍形成の増加が観察されている[20]

臨床的意義

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ジェミニンはいくつかの悪性腫瘍やがん細胞株で過剰発現していることが知られている[21]。一方、ジェミニンがゲノム不安定性を防ぐがん抑制因子として作用していることを示すデータも存在する[20]

出典

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  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000112312 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000006715 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ Entrez Gene: GMNN geminin, DNA replication inhibitor”. 2020年12月5日閲覧。
  6. ^ “Geminin in embryonic development: coordinating transcription and the cell cycle during differentiation”. Frontiers in Bioscience. 12 (4): 1395–1409. (2007). doi:10.2741/2156. PMID 17127390. 
  7. ^ Alberts, Bruce (18 November 2014). Molecular biology of the cell (Sixth ed.). New York, NY. pp. 975. ISBN 978-0-8153-4432-2. OCLC 887605755. https://www.worldcat.org/oclc/887605755 
  8. ^ a b c “Geminin, an inhibitor of DNA replication, is degraded during mitosis”. Cell 93 (6): 1043–1053. (1998). doi:10.1016/S0092-8674(00)81209-X. PMID 9635433. 
  9. ^ “Geminin, a neuralizing molecule that demarcates the future neural plate at the onset of gastrulation”. Development 125 (16): 3247–3258. (1998). PMID 9671596. 
  10. ^ a b c d “Selective killing of cancer cells by suppression of geminin activity”. Cancer Research 69 (11): 4870–4877. (2009). doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-4559. PMC 2749580. PMID 19487297. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2749580/. 
  11. ^ “Geminin promotes neural fate acquisition of embryonic stem cells by maintaining chromatin in an accessible and hyperacetylated state”. Proceedings of the National Academy of Sciences – U.S.A. 108 (8): 3294–3299. (2011). Bibcode2011PNAS..108.3294Y. doi:10.1073/pnas.1012053108. PMC 3044367. PMID 21300881. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3044367/. 
  12. ^ “Geminin regulates neuronal differentiation by antagonizing Brg1 activity”. Genes & Development 19 (14): 1723–34. (2005). doi:10.1101/gad.1319105. PMC 1176010. PMID 16024661. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1176010/. 
  13. ^ Gmnn - geminin | International Mouse Phenotyping Consortium”. www.mousephenotype.org. 2020年12月5日閲覧。
  14. ^ Mouse Genome Informatics”. 2020年12月5日閲覧。
  15. ^ “A conditional knockout resource for the genome-wide study of mouse gene function”. Nature 474 (7351): 337–342. (2011). doi:10.1038/nature10163. PMC 3572410. PMID 21677750. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3572410/. 
  16. ^ “Mouse library set to be knockout”. Nature 474 (7351): 262–263. (2011). doi:10.1038/474262a. PMID 21677718. 
  17. ^ “A mouse for all reasons”. Cell 128 (1): 9–13. (2007). doi:10.1016/j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. 
  18. ^ a b Gerdin AK (2010). “The Sanger Mouse Genetics Programme: High throughput characterisation of knockout mice”. Acta Ophthalmologica 88 (S248). doi:10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x. 
  19. ^ “The mouse genetics toolkit: revealing function and mechanism”. Genome Biology 12 (6): 224. (2011). doi:10.1186/gb-2011-12-6-224. PMC 3218837. PMID 21722353. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3218837/. 
  20. ^ a b Champeris Tsaniras, Spyridon; Villiou, Maria; Giannou, Anastassios D; Nikou, Sofia; Petropoulos, Michalis; Pateras, Ioannis S; Tserou, Paraskevi; Karousi, Foteini et al. (2018-06-27). “Geminin ablation in vivo enhances tumorigenesis through increased genomic instability”. Journal of Pathology 246 (2): 134–140. doi:10.1002/path.5128. ISSN 0022-3417. PMID 29952003. 
  21. ^ “Increased expression of geminin stimulates the growth of mammary epithelial cells and is a frequent event in human tumors”. Journal of Cellular Physiology 202 (1): 215–22. (2005). doi:10.1002/jcp.20120. PMID 15389519. 

関連文献

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外部リンク

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