DOTA (キレート剤)

DOTA
	IUPAC名 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid
	別称 DOTA, DotA, tetraxetan
識別情報
CAS登録番号	60239-18-1 =
PubChem	121841
	SMILES O=C(O)CN(CC1)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(=O)O)CCN1CC(=O)O;
	InChI InChI=1S/C16H28N4O8/c21-13(22)9-17-1-2-18(10-14(23)24)5-6-20(12-16(27)28)8-7-19(4-3-17)11-15(25)26/h1-12H2,(H,21,22)(H,23,24)(H,25,26)(H,27,28) Key: WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N;
特性
化学式	C16H28N4O8
モル質量	404.42 g mol−1
外観	白色結晶性固体
危険性
GHSピクトグラム
GHSシグナルワード	WARNING
Hフレーズ	H315, H319, H335
Pフレーズ	P261, P305+351+338
Rフレーズ	R36/37/38
Sフレーズ	S26, S36
関連する物質
関連物質	サイクレン, EDTA
	特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

DOTA（1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-テトラ酢酸）は化学式(CH₂CH₂NCH₂CO₂H)₄で表される有機化合物であり、窒素を含む12員環を持つ。DOTAはランタノイドのキレート剤として用いられ、その錯体は造影剤、癌治療などの医療に応用されている。

用語

DOTAという頭文字は上の化合物(テトラカルボン酸)だけでなく、その共役塩基を含めた様々な誘導体に対して用いられる。錯体化学の領域では、テトラカルボン酸をH₄DOTAと呼び、そこから4H⁺が脱離したものをDOTA^4–と呼ぶ。^[1]

構造

DOTAはサイクレン誘導体であり、サイクレンの4つのN-HをN-CH₂COOHに置き換えることで得られる。その構造はポリアミノカルボン酸であり、2,3価の金属カチオンに対して高い親和性を示す。1976年に発見された当時は、Ca²⁺、Gd³⁺に対する錯生成定数が最大の物質であった。^[2]^[3]^[4] DOTAは多座配位子として機能するが、その配座数は中心金属の性質に依存する。ランタノイドの場合、4つの窒素原子と4つのカルボキシル基で八座配位子として配位する。ほとんどの場合はさらにH₂Oが配位し、中心金属の配位数は9となる。^[1] 遷移金属イオンに対しては、4つの窒素原子と2つのカルボキシル基で六座配位子として配位する。この場合、錯体は八面体形である。 [Fe(DOTA)]^-の場合、七座配位子として配位する。^[1]

用途

癌治療、診断

DOTAは⁹⁰Y³⁺をキレートする性質を持ち、癌治療に使われる。 [Y(DOTA)]^-はアミド結合によってモノクローナル抗体に取り付けることができる。この抗体は癌細胞内部に集積し、⁹⁰Yからの放射線を癌細胞に集中させる。この構造を含む薬剤は、tetraxetanで終わる国際一般名を与えられている。:^[5]

DOTAは他にも様々な構造への親和性を持つ分子と結合させることができ、放射性同位体と共に、癌治療やポジトロン断層法などの診断で用いられる。

神経内分泌腫瘍で見られるソマトスタチン受容体への親和性を利用する例:^[6]
- DOTATOC, DOTA-(Tyr³)-octreotide or edotreotide
- DOTA-TATE or DOTA-(Tyr³)-octreotate
ストレプトアビジン、アビジンとの親和性を持つビオチンを利用する例(モノクローナル抗体と共に用いる):^[7]
- w:DOTA-biotin

モノクローナル抗体w:tacatuzumabと結合し、⁹⁰YをキレートしたDOTA
DOTATOCと⁹⁰Yの錯体
DOTA-TATE

造影剤

Gd³⁺との錯体は、ガドテル酸としてMRIの造影剤に用いられる。 ^[8]

合成

最初の合成はサイクレンとブロモ酢酸を用いて行われた。^[2]この方法は簡単であり、現在も使われている。 ^[9]

出典

^ ^a ^b ^c Nerissa Viola-Villegas, Robert P. Doyle "The coordination chemistry of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N′,N″,N′″-tetraacetic acid (H4DOTA): Structural overview and analyses on structure–stability relationships" Coordination Chemistry Reviews Volume 253, 2009, pp1906-1925. doi:10.1016/j.ccr.2009.03.013
^ ^a ^b Stetter, Hermann; Wolfram Frank (1976). “Complex Formation with Tetraazacycloalkane-N,N',N'',N''';-tetraacetic Acids as a Function of Ring Size”. Angewandte Chemie International Edition in English 15 (11): 686. doi:10.1002/anie.197606861.
^ Moi, Min K.; Claude F. Meares, Sally J. DeNardo (1988). “The peptide way to macrocyclic bifunctional chelating agents: synthesis of 2-(p-nitrobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-tetraacetic acid and study of its yttrium(III) complex”. Journal of the American Chemical Society 110 (18): 6266–6267. doi:10.1021/ja00226a063.
^ Volkert, Wynn A.; Timothy J. Hoffman (1999). “Therapeutic Radiopharmaceuticals”. Chemical Reviews 99 (9): 2269–2292. doi:10.1021/cr9804386. PMID 11749482.
^ “Statement On A Nonproprietary Name Adopted By The USAN Council: Yttrium Y90 clivatuzumab tetraxetan”. American Medical Association. 2012年1月4日閲覧。
^ PMID 21624565
^ PMID 10717908
^ A Clinical Study of Gadoteric Acid in Non-Coronary Magnetic Resonance (MR) Angiography
^ Knör, S; Modlinger, A; Poethko, T; Schottelius, M; Wester, HJ; Kessler, H (2007). “Synthesis of novel 1,4,7,10-tetraazacyclodecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) derivatives for chemoselective attachment to unprotected polyfunctionalized compounds”. Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse, Germany) 13 (21): 6082–90. doi:10.1002/chem.200700231. PMID 17503419.

[Nerissa-1] Nerissa Viola-Villegas, Robert P. Doyle "The coordination chemistry of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N′,N″,N′″-tetraacetic acid (H4DOTA): Structural overview and analyses on structure–stability relationships" Coordination Chemistry Reviews Volume 253, 2009, pp1906-1925. doi:10.1016/j.ccr.2009.03.013

[Stetter-2] Stetter, Hermann; Wolfram Frank (1976). “Complex Formation with Tetraazacycloalkane-N,N',N'',N''';-tetraacetic Acids as a Function of Ring Size”. Angewandte Chemie International Edition in English 15 (11): 686. doi:10.1002/anie.197606861.

[3] Moi, Min K.; Claude F. Meares, Sally J. DeNardo (1988). “The peptide way to macrocyclic bifunctional chelating agents: synthesis of 2-(p-nitrobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-tetraacetic acid and study of its yttrium(III) complex”. Journal of the American Chemical Society 110 (18): 6266–6267. doi:10.1021/ja00226a063.

[4] Volkert, Wynn A.; Timothy J. Hoffman (1999). “Therapeutic Radiopharmaceuticals”. Chemical Reviews 99 (9): 2269–2292. doi:10.1021/cr9804386. PMID 11749482.

[5] “Statement On A Nonproprietary Name Adopted By The USAN Council: Yttrium Y90 clivatuzumab tetraxetan”. American Medical Association. 2012年1月4日閲覧。

[6] PMID 21624565

[7] PMID 10717908

[8] A Clinical Study of Gadoteric Acid in Non-Coronary Magnetic Resonance (MR) Angiography

[9] Knör, S; Modlinger, A; Poethko, T; Schottelius, M; Wester, HJ; Kessler, H (2007). “Synthesis of novel 1,4,7,10-tetraazacyclodecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA) derivatives for chemoselective attachment to unprotected polyfunctionalized compounds”. Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse, Germany) 13 (21): 6082–90. doi:10.1002/chem.200700231. PMID 17503419.

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