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サイクリンD1

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
CCND1から転送)
CCND1
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

2W96, 2W99, 2W9F, 2W9Z

識別子
記号CCND1, BCL1, D11S287E, PRAD1, U21B31, cyclin D1
外部IDOMIM: 168461 MGI: 88313 HomoloGene: 1334 GeneCards: CCND1
遺伝子の位置 (ヒト)
11番染色体 (ヒト)
染色体11番染色体 (ヒト)[1]
11番染色体 (ヒト)
CCND1遺伝子の位置
CCND1遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点69,641,156 bp[1]
終点69,654,474 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
7番染色体 (マウス)
染色体7番染色体 (マウス)[2]
7番染色体 (マウス)
CCND1遺伝子の位置
CCND1遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点144,483,668 bp[2]
終点144,493,662 bp[2]
RNA発現パターン


さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 protein kinase activity
transcription corepressor activity
転写因子結合
ヒストンデアセチラーゼ結合
キナーゼ活性
cyclin-dependent protein serine/threonine kinase regulator activity
血漿タンパク結合
酵素結合
proline-rich region binding
プロテインキナーゼ結合
cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity
protein-containing complex binding
細胞の構成要素 細胞質
細胞質基質
cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex

bicellular tight junction
transcription repressor complex
細胞内
核質
細胞核
生物学的プロセス 有機物への細胞応答
mammary gland epithelial cell proliferation
positive regulation of mammary gland epithelial cell proliferation
エストラジオールへの反応
positive regulation of protein phosphorylation
Leydig cell differentiation
regulation of transcription, DNA-templated
有機環状化合物への反応
ステロイドホルモンへの反応
response to corticosterone
negative regulation of Wnt signaling pathway
response to magnesium ion
糖質コルチコイドへの反応
re-entry into mitotic cell cycle
negative regulation of transcription by RNA polymerase II
Wntシグナル経路
mammary gland alveolus development
有機物への反応
transcription, DNA-templated
response to vitamin E
regulation of cell cycle
response to iron ion
response to estrogen
response to calcium ion
細胞分裂
cellular response to DNA damage stimulus
小胞体ストレス
タンパク質リン酸化
regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle
liver regeneration
mitotic G1 DNA damage checkpoint signaling
animal organ regeneration
有機窒素化合物への反応
positive regulation of cell population proliferation
positive regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity
canonical Wnt signaling pathway
response to UV-A
細胞周期
肝臓発生
positive regulation of G2/M transition of mitotic cell cycle
授乳
response to ethanol
response to leptin
negative regulation of epithelial cell differentiation
脂肪細胞の分化
response to X-ray
positive regulation of cell cycle
transcription initiation from RNA polymerase II promoter
G1/S transition of mitotic cell cycle
サイトカイン媒介シグナル伝達経路
positive regulation of epithelial cell proliferation
regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity
体細胞分裂
regulation of mitotic nuclear division
positive regulation of G1/S transition of mitotic cell cycle
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_053056

NM_007631
NM_001379248

RefSeq
(タンパク質)

NP_444284

NP_031657
NP_001366177

場所
(UCSC)
Chr 11: 69.64 – 69.65 MbChr 11: 144.48 – 144.49 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

サイクリンD1: cyclin D1)は、ヒトではCCND1遺伝子にコードされるタンパク質である[5][6]

遺伝子発現

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CCND1遺伝子はサイクリンD1タンパク質をコードする。ヒトのCCND1遺伝子は11番染色体英語版の長腕(バンド11q13)に位置する。長さは13,388塩基対であり、295アミノ酸からなるタンパク質へと翻訳される[7]。ヒトの成体では、サイクリンD1は骨髄幹細胞に由来する細胞(リンパ球骨髄など)を除く全ての組織で発現している[8][9]

タンパク質構造

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サイクリンD1は次に挙げるドメインモチーフが含まれる[10][11]

機能

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CCND1遺伝子にコードされるサイクリンD1タンパク質は、サイクリンファミリーと呼ばれる高度に保存されたタンパク質ファミリーに属する。このファミリーのメンバーは、細胞周期を通じてタンパク質の存在量に劇的かつ周期的な変化が生じることで特徴づけられる。サイクリンはサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の調節因子として機能する。さまざまなサイクリンはそれぞれ異なる発現と分解のパターンを示し、有糸分裂の各イベントの時間的調整に寄与する。サイクリンD1はCDK4またはCDK6と複合体を形成し、これらの調節サブユニットとして機能する。CDK4やCDK6の活性は、G1からS期への移行に必要である。サイクリンD1はがん抑制タンパク質Rbと相互作用することが示されており、サイクリンD1の発現はRbによる正の調節を受ける。CCND1遺伝子の変異、増幅、過剰発現は細胞周期の進行に影響を与え、さまざまな腫瘍で高頻度で観察されるため、腫瘍形成に寄与している可能性がある[12]

サイクリンD1に対して染色を行ったマントル細胞リンパ腫の顕微鏡画像

抗サイクリンD1抗体による免疫染色マントル細胞リンパ腫の診断に利用される。

サイクリンD1は乳癌で過剰発現していることが判明しており、バイオマーカーとしての利用の可能性が提案されている[13]

正常な機能

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サイクリンD1は副甲状腺腺腫英語版で切断再構成が生じている遺伝子としてクローニングされ[14]細胞遊走[15]血管新生[16]ワールブルク効果を誘導することが示された[17]。サイクリンD1は、細胞周期のG1期の進行に必要なタンパク質である[18]。サイクリンD1はG1期に迅速に合成されて核内に蓄積し、細胞がS期へ移行すると分解される[18]。サイクリンD1はサイクリン依存性キナーゼCDK4とCDK6の調節サブユニットである。サイクリンD1はCDK4/6と二量体を形成し、G1/S期の移行を調節する。

CDK依存的な機能

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サイクリンD1-CDK4複合体は、pRbを阻害することでG1期の進行を促進する[19]。サイクリンD1-CDK4はpRBをリン酸化によって阻害し、S期への移行に必要な遺伝子のE2F転写因子による転写を可能にする。pRbの不活性化は細胞周期のG1/S期の移行とDNA合成を可能にする。また、サイクリンD1-CDK4は、Cip/KipファミリーのCDK阻害因子p21p27を隔離することでサイクリンE-CDK2複合体を活性化することでも、S期への移行を可能にする[20]

サイクリンD1-CDK4はいくつかの転写因子や転写コレギュレーターとも結合する[10]

CDK非依存的な機能

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サイクリンD1はCDKとは無関係に核内受容体エストロゲン受容体α[21]甲状腺ホルモン受容体英語版PPARγ[22][23]アンドロゲン受容体[24]など)と結合して細胞の増殖、成長、分化を調節する。また、サイクリンD1はG1期の序盤から中盤にかけてヒストンアセチルトランスフェラーゼヒストンデアセチラーゼにも結合し、細胞の増殖と分化に関係する遺伝子を調節する[24][25][26][27]

合成と分解

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G1期におけるサイクリンD1レベルの上昇は、分裂促進性成長因子によって主にRasを介した経路で[28][29][30][31]、またホルモンによっても誘導される[25]。Rasを介した経路はサイクリンD1の転写を増加させ、タンパク質分解と核外搬出を抑制する[32]。サイクリンD1は、G1期の終わりにCRL4-Ambra1 E3ユビキチンリガーゼを介して分解される。サイクリンD1のスレオニン残基T286がリン酸化されるとCRL4-Ambra1の基質受容サブユニットであるAmbra1が結合し、サイクリンD1のユビキチン化が促進されてプロテアソームによる分解が行われる[33]

臨床的意義

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がんにおける調節異常

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サイクリンD1の過剰発現はがんの早期発症や腫瘍の進行と相関することが示されており[20]、足場非依存性増殖やVEGF産生を介した血管新生を増加させることで発がんをもたらす[34]。また、サイクリンD1の過剰発現はFasの発現をダウンレギュレーションし、化学療法抵抗性の増大とアポトーシスからの保護をもたらす[34]

サイクリンD1レベルの上昇は、さまざまなタイプの調節異常によって引き起こされる。

  • CCND1遺伝子の増幅/サイクリンD1の過剰発現
  • CCND1遺伝子の染色体転座
  • CRL4-Ambra1によって認識される分解モチーフの変異
  • サイクリンD1の核外輸送やタンパク質分解の異常[35][36]
  • 発がん性因子Ras、SrcErbB2STATによる転写誘導[37][38][39][40]

サイクリンD1の過剰発現は、がん患者の生存期間の短さや転移の増加と相関している[41][42]CCND1遺伝子の増幅は次のような頻度でみられる。

サイクリンD1の過剰発現はER陽性乳癌と強く相関しており[54]、サイクリンD1の調節異常は乳癌のホルモン療法抵抗性と関係している[33][55][56]。サイクリンD1bアイソフォームの過剰発現は乳癌と前立腺癌でみられる[11]

サイクリンD1の遺伝子座周辺での染色体転座は、マントル細胞リンパ腫で高頻度でみられる。マントル細胞リンパ腫では、サイクリンD1の遺伝子はIgHプロモーターの制御下に転座し[57]、サイクリンD1の過剰発現がもたらされる。サイクリンD1の遺伝子座の転座は、多発性骨髄腫の15–20%でも観察される[58][59]

がんの治療標的

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サイクリンD1とその調節機構は、抗がん剤の治療標的としての可能性がある。

標的 阻害の方法
サイクリンD1の阻害 mTOR阻害剤によるサイクリンD1のmRNA翻訳の阻害[60]RXR英語版アゴニスト[61][62]
サイクリンD1の分解の誘導[32] レチノイドを介したユビキチン経路によるサイクリンD1の分解[63]、DIF-1(Differentiation-inducing factor-1)によるユビキチン依存的分解[64]、サイクリンD1タンパク質の合成の阻害[65][66]
サイクリンD1の核外搬出の誘導 ヒストンデアセチラーゼ阻害剤によるサイクリンD1核外搬出の誘導[67]
サイクリンD1-CDK4/6の阻害 低分子CDK阻害剤[68][69]

相互作用

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サイクリンD1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

[編集]
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関連文献

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関連項目

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