ATF4
| activating transcription factor 4 | |
|---|---|
| 識別子 | |
| 略号 | ATF4 |
| 他の略号 | CREB-2 |
| Entrez | 468 |
| HUGO | 786 |
| RefSeq | NM_001675.4 |
| UniProt | P18848 |
| 他のデータ | |
| 遺伝子座 | Chr. 22 q13.1 |
ATF4（Activating Transcription Factor 4；活性化転写因子4、CREB-2（cAMP-response element binding protein 2；cAMP応答エレメント結合タンパク質2）としても知られる）は、ヒトではATF4遺伝子によってコードされているタンパク質である[1][2]。ATF4は、ストレス応答に関与する転写因子で、特に小胞体ストレスや未折りたたみタンパク質応答（UPR）の経路において重要な役割を果たす。
機能
[編集]この遺伝子は転写因子をコードしており、もともとはHTLV-1（ヒトTリンパ好性ウイルス1型）のLTR（長い末端反復）におけるタックス応答エンハンサーエレメントに結合できる、哺乳類で広く発現するDNA結合タンパク質として同定された（よって、タックス応答エンハンサーエレメントB67（tax-responsive enhancer element B67；TAXREB67）とも呼ばれる）。
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、転写因子のAP-1ファミリー、cAMP応答エレメント結合タンパク質（CREB）、CREB様タンパク質を含む、DNA結合タンパク質ファミリーに属する。これらの転写因子は、タンパク質同士の相互作用に関与するロイシンジッパー領域を共有しており、これはDNA結合ドメインとして機能する塩基性アミノ酸配列領域のC末端側に位置している。この遺伝子では同一のタンパク質をコードする2つの選択的転写産物が合成される。X染色体q28領域の大きな逆位重複を含む領域には2つの偽遺伝子が存在する[3]
ATF4転写因子は、RUNX2およびOsterixと共に、骨芽細胞の分化にも関与していることが知られている[4]。マトリックス石灰化に代表される骨芽細胞の最終分化は、JNK（c-Jun N末端キナーゼ）の不活性化によって著しく抑制される。JNKが不活性化されると、ATF4の発現とそれに続くマトリックスの石灰化を抑制する[5]。IMPACTタンパク質は線虫（C. elegans）においてATF4を調節し、寿命の延長を促進することが報告されている[6]。
ATF4は、カンナビノイドであるΔ9-テトラヒドロカンナビノールによる癌細胞におけるアポトーシスにも関与している。この過程では、ストレスタンパク質であるp8が小胞体関連遺伝子であるATF4、CHOP、TRB3の発現を上方制御することで細胞死促進を行う[7][8]。
翻訳
[編集]ATF4の翻訳は、5' 非翻訳領域に位置する上流オープンリーディングフレーム（upstream open reading frame；uORF）に依存している[9]。ATF4の5' 非翻訳領域には2つのuORFがあり、このうちuORF2と名付けられた2番目のuORFはATF4のオープンリーディングフレームと重なっている。
通常の状態では、まずuORF1が翻訳され、その後に翻訳開始複合体（eIF2、GTP、Met-tRNAiを含む三者複合体）が再形成された場合にuORF2が翻訳される。この際、リボソームはuORF2の翻訳終了前にATF4のスタートコドンを通過するため、結果としてATF4の翻訳が抑制される。しかし、ストレス条件下では翻訳開始複合体の濃度低下により40SリボソームがuORF2の翻訳に際してタイミングよく翻訳開始複合体を取得できなくなり、uORF2を通過する。その後にmRNA上でリボソームが形成されることで、結果としてATF4の翻訳が増加する[9]。
出典
[編集]- ^ “Isolation of cDNAs for DNA-binding proteins which specifically bind to a tax-responsive enhancer element in the long terminal repeat of human T-cell leukemia virus type I”. Journal of Virology 65 (3): 1420–1426. (March 1991). doi:10.1128/JVI.65.3.1420-1426.1991. PMC 239921. PMID 1847461.
- ^ “Molecular cloning of human CREB-2: an ATF/CREB transcription factor that can negatively regulate transcription from the cAMP response element”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89 (11): 4820–4824. (June 1992). Bibcode: 1992PNAS...89.4820K. doi:10.1073/pnas.89.11.4820. PMC 49179. PMID 1534408.
- ^ “Entrez Gene: ATF4 activating transcription factor 4 (tax-responsive enhancer element B67)”. 2024年12月21日閲覧。
- ^ “Transcriptional regulation of osteoblasts”. Cells Tissues Organs 189 (1–4): 144–152. (2009). doi:10.1159/000151747. PMC 3512205. PMID 18728356.
- ^ “JNK activity is essential for Atf4 expression and late-stage osteoblast differentiation”. Journal of Bone and Mineral Research 24 (3): 398–410. (March 2009). doi:10.1359/jbmr.081107. PMID 19016586.
- ^ “IMPACT is a GCN2 inhibitor that limits lifespan in Caenorhabditis elegans”. BMC Biology 14 (1): 87. (October 2016). doi:10.1186/s12915-016-0301-2. PMC 5054600. PMID 27717342.
- ^ “Cannabinoids induce apoptosis of pancreatic tumor cells via endoplasmic reticulum stress-related genes”. Cancer Research 66 (13): 6748–6755. (July 2006). doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-0169. PMID 16818650.
- ^ “The stress-regulated protein p8 mediates cannabinoid-induced apoptosis of tumor cells”. Cancer Cell 9 (4): 301–312. (April 2006). doi:10.1016/j.ccr.2006.03.005. PMID 16616335.
- ^ a b “A perspective on mammalian upstream open reading frame function”. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 45 (8): 1690–1700. (August 2013). doi:10.1016/j.biocel.2013.04.020. PMC 7172355. PMID 23624144.
参考文献
[編集]- “All roads lead to ATF4”. Developmental Cell 4 (4): 442–444. (April 2003). doi:10.1016/S1534-5807(03)00100-X. PMID 12689582.
- “cDNA clones encoding leucine-zipper proteins which interact with G-CSF gene promoter element 1-binding protein”. FEBS Letters 299 (1): 36–38. (March 1992). Bibcode: 1992FEBSL.299...36N. doi:10.1016/0014-5793(92)80094-W. PMID 1371974.
- “Molecular cloning of human CREB-2: an ATF/CREB transcription factor that can negatively regulate transcription from the cAMP response element”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89 (11): 4820–4824. (June 1992). Bibcode: 1992PNAS...89.4820K. doi:10.1073/pnas.89.11.4820. PMC 49179. PMID 1534408.
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- “Isolation of cDNAs for DNA-binding proteins which specifically bind to a tax-responsive enhancer element in the long terminal repeat of human T-cell leukemia virus type I”. Journal of Virology 65 (3): 1420–1426. (March 1991). doi:10.1128/JVI.65.3.1420-1426.1991. PMC 239921. PMID 1847461.
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- “SKIP3, a novel Drosophila tribbles ortholog, is overexpressed in human tumors and is regulated by hypoxia”. Oncogene 22 (18): 2823–2835. (May 2003). doi:10.1038/sj.onc.1206367. PMID 12743605.
- “Atf4 regulates obesity, glucose homeostasis, and energy expenditure”. Diabetes 58 (11): 2565–2573. (November 2009). doi:10.2337/db09-0335. PMC 2768187. PMID 19690063.
- “Activating transcription factor 4 (ATF4) promotes skeletal muscle atrophy by forming a heterodimer with the transcriptional regulator C/EBPβ”. The Journal of Biological Chemistry 295 (9): 2787–2803. (February 2020). doi:10.1074/jbc.RA119.012095. PMC 7049960. PMID 31953319.
外部リンク
[編集]- ATF4 protein, human - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス
- Human ATF4 genome location and ATF4 gene details page in the UCSC Genome Browser.