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膜内プロテアーゼ

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膜内プロテアーゼ(まくないプロテアーゼ、: intramembrane protease、略称: IMP)もしくは膜内切断プロテアーゼ(まくないせつだんプロテアーゼ、: intramembrane-cleaving protease、略称: I-CLiP)は、膜貫通タンパク質膜貫通ドメインを切断する性質を持った酵素プロテアーゼ)である[1][2][3]。既知の膜内プロテアーゼは全て、それ自体も複数の膜貫通ドメインを持つ膜貫通タンパク質であり、その活性部位は細胞の膜の脂質二重層内に埋め込まれている[4]。膜内プロテアーゼは、制御的膜内切断(regulated intramembrane proteolysis、RIP)と呼ばれる細胞シグナル伝達におけるタンパク質分解切断を担う[1][5]

膜内プロテアーゼは典型的な可溶性プロテアーゼとは進化的に関係しておらず、その触媒部位の共通性は収斂進化によるものである[6][7][8]

膜内プロテアーゼの発見は近年であるが、生物学的に重要な機能を持ち、またヒトの疾患とも関係しているため大きな関心が寄せられている[5]

分類

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膜内プロテアーゼには4つのグループがあり、触媒機構によって分類されている[5]

構造

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膜内プロテアーゼは、複数の膜貫通ヘリックスを持つ膜貫通タンパク質である[5][17]。活性部位は膜貫通ヘリックス内に位置し、疎水的な脂質二重層内で水性環境を形成している。大部分の膜内プロテアーゼは単量体で機能すると考えられているが、有名な例外としてプレセニリンがあり、γ-セクレターゼ複合体内でのみ活性を有する[17]

4つのグループすべての膜内プロテアーゼで、X線結晶構造解析またはクライオ電子顕微鏡解析による構造特性解析の例がある[17]

酵素活性

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4つのグループのうち、Rce1を除く3つのグループでは、膜内プロテアーゼは膜貫通ドメイン内で基質を切断し、切断される結合は膜内に位置している。一方、Rce1グルタミン酸プロテアーゼはCAAXタンパク質のC末端を切断する[17]。膜内プロテアーゼの酵素反応速度は、可溶性プロテアーゼよりも遅いのが一般的である[18][19]。また、基質特異性はよく理解されておらず、酵素によって大きく異なる。γ-セクレターゼ複合体は、その基質の曖昧さで特に有名である[18][20]。ロンボイドプロテアーゼとγ-セクレターゼは、タンパク質複合体を形成した後に初めて基質と非基質を見分けるという特異な基質認識機構を持つことが報告されており、その反応速度の遅さの一因となっている[19]

分布

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膜内プロテアーゼは全てのドメインの生物に存在し、4つのグループすべてが広く分布している[5]真核生物では、ペルオキシソームを除く全ての膜結合型オルガネラに少なくとも1つの膜内プロテアーゼが存在している[5]

発見

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可溶性プロテアーゼは最も早く最も詳細な特性解析がなされたものの1つであるが、膜内プロテアーゼは比較的近年になって発見されたものである[18][21]。膜内でのタンパク質切断は、1990年代にDennis Selkoeなどのアルツハイマー病研究者によって、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシング機構の1つの可能性として提唱された[22]。疎水的な膜内での加水分解の可能性に関しては当初議論があったが[18][21]、1997年にサイト2プロテアーゼが膜内プロテアーゼとして初めて実験的に同定された[9]

出典

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  1. ^ a b Brown, MS; Ye, J; Rawson, RB; Goldstein, JL (18 February 2000). “Regulated intramembrane proteolysis: a control mechanism conserved from bacteria to humans.”. Cell 100 (4): 391–8. doi:10.1016/S0092-8674(00)80675-3. PMID 10693756. 
  2. ^ Urban, S; Freeman, M (October 2002). “Intramembrane proteolysis controls diverse signalling pathways throughout evolution.”. Current Opinion in Genetics & Development 12 (5): 512–8. doi:10.1016/s0959-437x(02)00334-9. PMID 12200155. 
  3. ^ Wolfe, MS; Kopan, R (20 August 2004). “Intramembrane proteolysis: theme and variations.”. Science 305 (5687): 1119–23. doi:10.1126/science.1096187. PMID 15326347. 
  4. ^ Erez, E; Fass, D; Bibi, E (21 May 2009). “How intramembrane proteases bury hydrolytic reactions in the membrane.”. Nature 459 (7245): 371–8. doi:10.1038/nature08146. PMID 19458713. 
  5. ^ a b c d e f Kühnle, Nathalie; Dederer, Verena; Lemberg, Marius K. (15 August 2019). “Intramembrane proteolysis at a glance: from signalling to protein degradation”. Journal of Cell Science 132 (16): jcs217745. doi:10.1242/jcs.217745. 
  6. ^ Koonin, EV; Makarova, KS; Rogozin, IB; Davidovic, L; Letellier, MC; Pellegrini, L (2003). “The rhomboids: a nearly ubiquitous family of intramembrane serine proteases that probably evolved by multiple ancient horizontal gene transfers.”. Genome Biology 4 (3): R19. doi:10.1186/gb-2003-4-3-r19. PMC 153459. PMID 12620104. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC153459/. 
  7. ^ Lemberg, M. K.; Freeman, M. (1 November 2007). “Functional and evolutionary implications of enhanced genomic analysis of rhomboid intramembrane proteases”. Genome Research 17 (11): 1634–1646. doi:10.1101/gr.6425307. PMC 2045146. PMID 17938163. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2045146/. 
  8. ^ Wolfe, M. S. (3 February 2009). “Intramembrane-cleaving Proteases”. Journal of Biological Chemistry 284 (21): 13969–13973. doi:10.1074/jbc.R800039200. PMC 2682844. PMID 19189971. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2682844/. 
  9. ^ a b Rawson, RB; Zelenski, NG; Nijhawan, D; Ye, J; Sakai, J; Hasan, MT; Chang, TY; Brown, MS et al. (December 1997). “Complementation cloning of S2P, a gene encoding a putative metalloprotease required for intramembrane cleavage of SREBPs.”. Molecular Cell 1 (1): 47–57. doi:10.1016/s1097-2765(00)80006-4. PMID 9659902. 
  10. ^ Wolfe, MS; Xia, W; Ostaszewski, BL; Diehl, TS; Kimberly, WT; Selkoe, DJ (8 April 1999). “Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity.”. Nature 398 (6727): 513–7. doi:10.1038/19077. PMID 10206644. 
  11. ^ De Strooper, B; Annaert, W; Cupers, P; Saftig, P; Craessaerts, K; Mumm, JS; Schroeter, EH; Schrijvers, V et al. (8 April 1999). “A presenilin-1-dependent gamma-secretase-like protease mediates release of Notch intracellular domain.”. Nature 398 (6727): 518–22. doi:10.1038/19083. PMID 10206645. 
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  13. ^ Friedmann, E; Hauben, E; Maylandt, K; Schleeger, S; Vreugde, S; Lichtenthaler, SF; Kuhn, PH; Stauffer, D et al. (August 2006). “SPPL2a and SPPL2b promote intramembrane proteolysis of TNFalpha in activated dendritic cells to trigger IL-12 production.”. Nature Cell Biology 8 (8): 843–8. doi:10.1038/ncb1440. PMID 16829952. 
  14. ^ Urban, S; Lee, JR; Freeman, M (19 October 2001). “Drosophila rhomboid-1 defines a family of putative intramembrane serine proteases.”. Cell 107 (2): 173–82. doi:10.1016/s0092-8674(01)00525-6. PMID 11672525. 
  15. ^ Hampton, Shahienaz E.; Dore, Timothy M.; Schmidt, Walter K. (4 March 2018). “Rce1: mechanism and inhibition”. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology 53 (2): 157–174. doi:10.1080/10409238.2018.1431606. 
  16. ^ Manolaridis, Ioannis; Kulkarni, Kiran; Dodd, Roger B.; Ogasawara, Satoshi; Zhang, Ziguo; Bineva, Ganka; O’Reilly, Nicola; Hanrahan, Sarah J. et al. (December 2013). “Mechanism of farnesylated CAAX protein processing by the intramembrane protease Rce1”. Nature 504 (7479): 301–305. doi:10.1038/nature12754. PMC 3864837. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3864837/. 
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  18. ^ a b c d Beard, Hester A.; Barniol-Xicota, Marta; Yang, Jian; Verhelst, Steven H. L. (15 November 2019). “Discovery of Cellular Roles of Intramembrane Proteases”. ACS Chemical Biology 14 (11): 2372–2388. doi:10.1021/acschembio.9b00404. 
  19. ^ a b Sanders, Charles R; Hutchison, James M (August 2018). “Membrane properties that shape the evolution of membrane enzymes”. Current Opinion in Structural Biology 51: 80–91. doi:10.1016/j.sbi.2018.03.013. PMC 6158105. PMID 29597094. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6158105/. 
  20. ^ “The substrate repertoire of γ-secretase/presenilin”. Seminars in Cell & Developmental Biology 105: 27–42. (September 2020). doi:10.1016/j.semcdb.2020.05.019. PMID 32616437. 
  21. ^ a b Paschkowsky, Sandra; Hsiao, Jacqueline Melissa; Young, Jason C.; Munter, Lisa Marie (June 2019). “The discovery of proteases and intramembrane proteolysis”. Biochemistry and Cell Biology 97 (3): 265–269. doi:10.1139/bcb-2018-0186. 
  22. ^ Selkoe, Dennis J. (August 1996). “Amyloid β-Protein and the Genetics of Alzheimer's Disease”. Journal of Biological Chemistry 271 (31): 18295–18298. doi:10.1074/jbc.271.31.18295.