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== ケトンエステルの合成 ==
'''ケトンエステル'''(D-beta-hydroxybutyrate-R 1,3-butandiol monoester)は[[ケトン体]]([[3-ヒドロキシ酪酸]])と[[1,3-ブタンジオール]]のモノエステルである。[[不斉合成]]により化学的に合成される。ケトンエステルは小腸の[[エステラーゼ]]で急速に加水分解されて、[[ケトン体]]と[[1,3-ブタンジオール]]が生じ、この形で小腸上皮から吸収される。[[1,3-ブタンジオール]]は肝臓において[[アルコール脱水素酵素]]で酸化されて[[ケトン体]]を生じる。従ってケトンエステルは数分以内に血中のケトン体濃度を急速に増加させることができ、いわゆる「[[ケトーシス]]」を誘導することができる
'''ケトンエステル'''(D-beta-hydroxybutyrate-R 1,3-butandiol monoester)は[[ケトン体]]([[3-ヒドロキシ酪酸]])と[[1,3-ブタンジオール]]のモノエステルである。[[不斉合成]]により化学的に合成される。
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<ref>Cox PJ, Kirk T, Ashmore T, Willerton K, Evans R, Smith A, Murray AJ, Stubbs B, West J, McLure SW, King MT, Dodd MS, Holloway C, Neubauer S, Drawer S, Veech RL, Griffin JL, Clarke K. Nutritional Ketosis Alters Fuel Preference and Thereby Endurance Performance in Athletes. Cell Metab. 2016 Aug 9;24(2):256-68. doi: 10.1016/j.cmet.2016.07.010. Epub 2016 Jul 27. PMID: 27475046. </ref>。ただケトン体濃度は数時間以内に元のレベルに戻ることが知られており、１日中高いレベルを維持するためには数回摂取することが必要である。ケトンエステルは１日２０ｇ程度までは全く無害であることが報告されており、ケトン体とケトンエステルには全く毒性がないことが知られている<ref>Soto-Mota A, Vansant H, Evans RD, Clarke K. Safety and tolerability of sustained exogenous ketosis using ketone monoester drinks for 28 days in healthy adults. Regul Toxicol Pharmacol. 2019 Dec;109:104506. doi: 10.1016/j.yrtph.2019.104506. Epub 2019 Oct 23. PMID: 31655093.</ref>。「ケトーシス」は多くの好ましい生理機能を誘導することが知られている<ref>Soto-Mota A, Norwitz NG, Clarke K. Why a d-β-hydroxybutyrate monoester? Biochem Soc Trans. 2020 Feb 28;48(1):51-59. doi: 10.1042/BST20190240. PMID: 32096539; PMCID: PMC7065286.</ref>。ケトーシスは骨格筋の解糖を抑制するが、酸化的リン酸化を促進する<ref>Holdsworth DA, Cox PJ, Kirk T, Stradling H, Impey SG, Clarke K. A Ketone Ester Drink Increases Postexercise Muscle Glycogen Synthesis in Humans. Med Sci Sports Exerc. 2017 Sep;49(9):1789-1795. doi: 10.1249/MSS.0000000000001292. PMID: 28398950; PMCID: PMC5556006.</ref>。またケトンエステルは以下の生理機能を誘導することが知られる。これらの生理機能は全てがケトン体の生理機能から類推されるものであり、ケトン体濃度の増加を介していることは確実である<ref>Clarke K, Tchabanenko K, Pawlosky R, Carter E, Todd King M, Musa-Veloso K, Ho M, Roberts A, Robertson J, Vanitallie TB, Veech RL. Kinetics, safety and tolerability of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects. Regul Toxicol Pharmacol. 2012 Aug;63(3):401-8. doi: 10.1016/j.yrtph.2012.04.008. Epub 2012 May 3. PMID: 22561291; PMCID: PMC3810007.</ref>。

== ケトンエステルの生理作用 ==
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ケトンエステルは小腸の[[エステラーゼ]]で急速に加水分解されて、[[ケトン体]]と[[1,3-ブタンジオール]]が生じ、この形で小腸上皮から吸収される。[[1,3-ブタンジオール]]は肝臓において[[アルコール脱水素酵素]]で酸化されて[[ケトン体]]を生じる。従ってケトンエステルは数分以内に血中のケトン体濃度を急速に増加させることができ、いわゆる「[[ケトーシス]]」を誘導することができる<ref>Cox PJ, Kirk T, Ashmore T, Willerton K, Evans R, Smith A, Murray AJ, Stubbs B, West J, McLure SW, King MT, Dodd MS, Holloway C, Neubauer S, Drawer S, Veech RL, Griffin JL, Clarke K. Nutritional Ketosis Alters Fuel Preference and Thereby Endurance Performance in Athletes. Cell Metab. 2016 Aug 9;24(2):256-68. doi: 10.1016/j.cmet.2016.07.010. Epub 2016 Jul 27. PMID: 27475046. </ref>。ただケトン体濃度は数時間以内に元のレベルに戻ることが知られており、１日中高いレベルを維持するためには数回摂取することが必要である。ケトンエステルは１日２０ｇ程度までは全く無害であることが報告されており、ケトン体とケトンエステルには全く毒性がないことが知られている<ref>Soto-Mota A, Vansant H, Evans RD, Clarke K. Safety and tolerability of sustained exogenous ketosis using ketone monoester drinks for 28 days in healthy adults. Regul Toxicol Pharmacol. 2019 Dec;109:104506. doi: 10.1016/j.yrtph.2019.104506. Epub 2019 Oct 23. PMID: 31655093.</ref>。「ケトーシス」は多くの好ましい生理機能を誘導することが知られている<ref>Soto-Mota A, Norwitz NG, Clarke K. Why a d-β-hydroxybutyrate monoester? Biochem Soc Trans. 2020 Feb 28;48(1):51-59. doi: 10.1042/BST20190240. PMID: 32096539; PMCID: PMC7065286.</ref>。ケトーシスは骨格筋の解糖を抑制するが、酸化的リン酸化を促進する<ref>Holdsworth DA, Cox PJ, Kirk T, Stradling H, Impey SG, Clarke K. A Ketone Ester Drink Increases Postexercise Muscle Glycogen Synthesis in Humans. Med Sci Sports Exerc. 2017 Sep;49(9):1789-1795. doi: 10.1249/MSS.0000000000001292. PMID: 28398950; PMCID: PMC5556006.</ref>。またケトンエステルは以下の生理機能を誘導することが知られる。これらの生理機能は全てがケトン体の生理機能から類推されるものであり、ケトン体濃度の増加を介していることは確実である<ref>Clarke K, Tchabanenko K, Pawlosky R, Carter E, Todd King M, Musa-Veloso K, Ho M, Roberts A, Robertson J, Vanitallie TB, Veech RL. Kinetics, safety and tolerability of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects. Regul Toxicol Pharmacol. 2012 Aug;63(3):401-8. doi: 10.1016/j.yrtph.2012.04.008. Epub 2012 May 3. PMID: 22561291; PMCID: PMC3810007.</ref>。
1. アスリートの持久力を有意に増加させること<ref>Holdsworth DA, Cox PJ, Kirk T, Stradling H, Impey SG, Clarke K. A Ketone Ester Drink Increases Postexercise Muscle Glycogen Synthesis in Humans. Med Sci Sports Exerc. 2017 Sep;49(9):1789-1795. doi: 10.1249/MSS.0000000000001292. PMID: 28398950; PMCID: PMC5556006.</ref>
1. アスリートの持久力を有意に増加させること<ref>Holdsworth DA, Cox PJ, Kirk T, Stradling H, Impey SG, Clarke K. A Ketone Ester Drink Increases Postexercise Muscle Glycogen Synthesis in Humans. Med Sci Sports Exerc. 2017 Sep;49(9):1789-1795. doi: 10.1249/MSS.0000000000001292. PMID: 28398950; PMCID: PMC5556006.</ref>
2. 認知機能を維持させること<ref>Murray AJ, Knight NS, Cole MA, Cochlin LE, Carter E, Tchabanenko K, Pichulik T, Gulston MK, Atherton HJ, Schroeder MA, Deacon RM, Kashiwaya Y, King MT, Pawlosky R, Rawlins JN, Tyler DJ, Griffin JL, Robertson J, Veech RL, Clarke K. Novel ketone diet enhances physical and cognitive performance. FASEB J. 2016 Dec;30(12):4021-4032. doi: 10.1096/fj.201600773R. Epub 2016 Aug 15. PMID: 27528626; PMCID: PMC5102124.</ref>
2. 認知機能を維持させること<ref>Murray AJ, Knight NS, Cole MA, Cochlin LE, Carter E, Tchabanenko K, Pichulik T, Gulston MK, Atherton HJ, Schroeder MA, Deacon RM, Kashiwaya Y, King MT, Pawlosky R, Rawlins JN, Tyler DJ, Griffin JL, Robertson J, Veech RL, Clarke K. Novel ketone diet enhances physical and cognitive performance. FASEB J. 2016 Dec;30(12):4021-4032. doi: 10.1096/fj.201600773R. Epub 2016 Aug 15. PMID: 27528626; PMCID: PMC5102124.</ref>
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4. 慢性の心不全を抑制すること<ref>Yurista SR, Matsuura TR, Silljé HHW, Nijholt KT, McDaid KS, Shewale SV, Leone TC, Newman JC, Verdin E, van Veldhuisen DJ, de Boer RA, Kelly DP, Westenbrink BD. Ketone Ester Treatment Improves Cardiac Function and Reduces Pathologic Remodeling in Preclinical Models of Heart Failure. Circ Heart Fail. 2020 Dec 28:CIRCHEARTFAILURE120007684. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007684. Epub ahead of print. PMID: 33356362.</ref>
4. 慢性の心不全を抑制すること<ref>Yurista SR, Matsuura TR, Silljé HHW, Nijholt KT, McDaid KS, Shewale SV, Leone TC, Newman JC, Verdin E, van Veldhuisen DJ, de Boer RA, Kelly DP, Westenbrink BD. Ketone Ester Treatment Improves Cardiac Function and Reduces Pathologic Remodeling in Preclinical Models of Heart Failure. Circ Heart Fail. 2020 Dec 28:CIRCHEARTFAILURE120007684. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007684. Epub ahead of print. PMID: 33356362.</ref>
などが報告されている。アメリカでは商品名「HNVMケトンエステル」という商品名で販売されている、日本ではまだ食品添加物として認可されていない。通販で購入することは可能である。
などが報告されている。アメリカでは商品名「HNVMケトンエステル」という商品名で販売されている、日本ではまだ食品添加物として認可されていない。通販で購入することは可能である。

== [[ケトン供与体]] ==
ケトン体（[[3-ヒドロキシ酪酸]]）はそれ自身は酢酸と同じ程度の酸でり、水溶性が高いため、水酸化ナトリウムで中和して結晶化させる。ケトン体ナトリウムは胃の強酸条件下で水に溶解し電離しフリーのアニオンになる<ref>Cheng CW, Biton M, Haber AL, Gunduz N, Eng G, Gaynor LT, Tripathi S, Calibasi-Kocal G, Rickelt S, Butty VL, Moreno-Serrano M, Iqbal AM, Bauer-Rowe KE, Imada S, Ulutas MS, Mylonas C, Whary MT, Levine SS, Basbinar Y, Hynes RO, Mino-Kenudson M, Deshpande V, Boyer LA, Fox JG, Terranova C, Rai K, Piwnica-Worms H, Mihaylova MM, Regev A, Yilmaz ÖH. Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet. Cell. 2019 Aug 22;178(5):1115-1131.e15. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.048. PMID: 31442404; PMCID: PMC6732196.</ref>。フリーのケトン体はトランスポーターで循環系に入り、哺乳類のケトン体を増加させ、ケトーシスを誘導することができる。このような分子はケトン供与体<ref>特許第6571298号　血糖値スパイク抑制剤、食品及び血糖値スパイク抑制剤の製造方法</ref>と呼ぶ。ケトン供与体は消化管内でケトン体を放出して[[ケトーシス]を誘導するものと定義されるが、一分子から放出されるケトン体の数（N)によって3種類に分けられる。ケトン体ナトリウム（N=1）の他に、[[ケトンエステル]]（N=2）や[[ポリヒドロキシ酪酸]](N>1000)などがある。ケトン供与体はケトン体の健康効果をヒトをはじめとした哺乳類に導入するためのツールとして今後健康食品やペットフードでの実用化が期待される。

2021年1月14日 (木) 01:38時点における版

ケトンエステルの合成

ケトンエステル(D-beta-hydroxybutyrate-R 1,3-butandiol monoester)はケトン体(3-ヒドロキシ酪酸)と1,3-ブタンジオールのモノエステルである。不斉合成により化学的に合成される。

ケトンエステルの生理作用

ケトンエステルは小腸のエステラーゼで急速に加水分解されて、ケトン体と1,3-ブタンジオールが生じ、この形で小腸上皮から吸収される。1,3-ブタンジオールは肝臓においてアルコール脱水素酵素で酸化されてケトン体を生じる。従ってケトンエステルは数分以内に血中のケトン体濃度を急速に増加させることができ、いわゆる「ケトーシス」を誘導することができる[1]。ただケトン体濃度は数時間以内に元のレベルに戻ることが知られており、１日中高いレベルを維持するためには数回摂取することが必要である。ケトンエステルは１日２０ｇ程度までは全く無害であることが報告されており、ケトン体とケトンエステルには全く毒性がないことが知られている[2]。「ケトーシス」は多くの好ましい生理機能を誘導することが知られている[3]。ケトーシスは骨格筋の解糖を抑制するが、酸化的リン酸化を促進する[4]。またケトンエステルは以下の生理機能を誘導することが知られる。これらの生理機能は全てがケトン体の生理機能から類推されるものであり、ケトン体濃度の増加を介していることは確実である[5]。 1. アスリートの持久力を有意に増加させること[6] 2. 認知機能を維持させること[7] 3. ガン細胞の成長を抑制すること[8] 4. 慢性の心不全を抑制すること[9] などが報告されている。アメリカでは商品名「HNVMケトンエステル」という商品名で販売されている、日本ではまだ食品添加物として認可されていない。通販で購入することは可能である。

ケトン供与体

ケトン体（3-ヒドロキシ酪酸）はそれ自身は酢酸と同じ程度の酸でり、水溶性が高いため、水酸化ナトリウムで中和して結晶化させる。ケトン体ナトリウムは胃の強酸条件下で水に溶解し電離しフリーのアニオンになる[10]。フリーのケトン体はトランスポーターで循環系に入り、哺乳類のケトン体を増加させ、ケトーシスを誘導することができる。このような分子はケトン供与体[11]と呼ぶ。ケトン供与体は消化管内でケトン体を放出して[[ケトーシス]を誘導するものと定義されるが、一分子から放出されるケトン体の数（N)によって3種類に分けられる。ケトン体ナトリウム（N=1）の他に、ケトンエステル（N=2）やポリヒドロキシ酪酸(N>1000)などがある。ケトン供与体はケトン体の健康効果をヒトをはじめとした哺乳類に導入するためのツールとして今後健康食品やペットフードでの実用化が期待される。

  1. ^ Cox PJ, Kirk T, Ashmore T, Willerton K, Evans R, Smith A, Murray AJ, Stubbs B, West J, McLure SW, King MT, Dodd MS, Holloway C, Neubauer S, Drawer S, Veech RL, Griffin JL, Clarke K. Nutritional Ketosis Alters Fuel Preference and Thereby Endurance Performance in Athletes. Cell Metab. 2016 Aug 9;24(2):256-68. doi: 10.1016/j.cmet.2016.07.010. Epub 2016 Jul 27. PMID: 27475046.
  2. ^ Soto-Mota A, Vansant H, Evans RD, Clarke K. Safety and tolerability of sustained exogenous ketosis using ketone monoester drinks for 28 days in healthy adults. Regul Toxicol Pharmacol. 2019 Dec;109:104506. doi: 10.1016/j.yrtph.2019.104506. Epub 2019 Oct 23. PMID: 31655093.
  3. ^ Soto-Mota A, Norwitz NG, Clarke K. Why a d-β-hydroxybutyrate monoester? Biochem Soc Trans. 2020 Feb 28;48(1):51-59. doi: 10.1042/BST20190240. PMID: 32096539; PMCID: PMC7065286.
  4. ^ Holdsworth DA, Cox PJ, Kirk T, Stradling H, Impey SG, Clarke K. A Ketone Ester Drink Increases Postexercise Muscle Glycogen Synthesis in Humans. Med Sci Sports Exerc. 2017 Sep;49(9):1789-1795. doi: 10.1249/MSS.0000000000001292. PMID: 28398950; PMCID: PMC5556006.
  5. ^ Clarke K, Tchabanenko K, Pawlosky R, Carter E, Todd King M, Musa-Veloso K, Ho M, Roberts A, Robertson J, Vanitallie TB, Veech RL. Kinetics, safety and tolerability of (R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects. Regul Toxicol Pharmacol. 2012 Aug;63(3):401-8. doi: 10.1016/j.yrtph.2012.04.008. Epub 2012 May 3. PMID: 22561291; PMCID: PMC3810007.
  6. ^ Holdsworth DA, Cox PJ, Kirk T, Stradling H, Impey SG, Clarke K. A Ketone Ester Drink Increases Postexercise Muscle Glycogen Synthesis in Humans. Med Sci Sports Exerc. 2017 Sep;49(9):1789-1795. doi: 10.1249/MSS.0000000000001292. PMID: 28398950; PMCID: PMC5556006.
  7. ^ Murray AJ, Knight NS, Cole MA, Cochlin LE, Carter E, Tchabanenko K, Pichulik T, Gulston MK, Atherton HJ, Schroeder MA, Deacon RM, Kashiwaya Y, King MT, Pawlosky R, Rawlins JN, Tyler DJ, Griffin JL, Robertson J, Veech RL, Clarke K. Novel ketone diet enhances physical and cognitive performance. FASEB J. 2016 Dec;30(12):4021-4032. doi: 10.1096/fj.201600773R. Epub 2016 Aug 15. PMID: 27528626; PMCID: PMC5102124.
  8. ^ Poff AM, Ari C, Arnold P, Seyfried TN, D'Agostino DP. Ketone supplementation decreases tumor cell viability and prolongs survival of mice with metastatic cancer. Int J Cancer. 2014 Oct 1;135(7):1711-20. doi: 10.1002/ijc.28809. Epub 2014 May 14. PMID: 24615175; PMCID: PMC4235292.
  9. ^ Yurista SR, Matsuura TR, Silljé HHW, Nijholt KT, McDaid KS, Shewale SV, Leone TC, Newman JC, Verdin E, van Veldhuisen DJ, de Boer RA, Kelly DP, Westenbrink BD. Ketone Ester Treatment Improves Cardiac Function and Reduces Pathologic Remodeling in Preclinical Models of Heart Failure. Circ Heart Fail. 2020 Dec 28:CIRCHEARTFAILURE120007684. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007684. Epub ahead of print. PMID: 33356362.
  10. ^ Cheng CW, Biton M, Haber AL, Gunduz N, Eng G, Gaynor LT, Tripathi S, Calibasi-Kocal G, Rickelt S, Butty VL, Moreno-Serrano M, Iqbal AM, Bauer-Rowe KE, Imada S, Ulutas MS, Mylonas C, Whary MT, Levine SS, Basbinar Y, Hynes RO, Mino-Kenudson M, Deshpande V, Boyer LA, Fox JG, Terranova C, Rai K, Piwnica-Worms H, Mihaylova MM, Regev A, Yilmaz ÖH. Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet. Cell. 2019 Aug 22;178(5):1115-1131.e15. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.048. PMID: 31442404; PMCID: PMC6732196.
  11. ^ 特許第6571298号　血糖値スパイク抑制剤、食品及び血糖値スパイク抑制剤の製造方法
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