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'''レチノイン酸''' |
'''レチノイン酸'''（レチノインさん、{{Lang-en-short|retionic acid}}）は、[[ビタミンA]]（{{仮リンク|レチノール|en|Retinol|label=|redirect=1}}）の[[代謝物質]]で、成長や発達に必要なビタミンAの機能を媒介する。レチノイン酸は、[[脊索動物]]にとって必須である。[[胚発生]]の初期には、胚の特定領域で生成されたレチノイン酸は、胚の後部の発達を導く細胞間シグナル分子として、胚の前後軸に沿った位置決定の助けとなる<ref name="Duester">{{cite journal|date=September 2008|title=Retinoic acid synthesis and signaling during early organogenesis|journal=Cell|volume=134|issue=6|pages=921–31|doi=10.1016/j.cell.2008.09.002|pmid=18805086|pmc=2632951|vauthors=Duester G}}</ref>。この機構は、胚の発生初期に[[ホメオティック遺伝子]]（Hox遺伝子）によって制御される<ref name="Holland">{{cite journal|date=May 2007|title=Developmental biology: a chordate with a difference|journal=Nature|volume=447|issue=7141|pages=153–5|bibcode=2007Natur.447..153H|doi=10.1038/447153a|pmid=17495912|vauthors=Holland LZ|s2cid=5549210}}</ref>。 |
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体内で生成される主要なレチノイン酸はall-''trans''-レチノイン酸である一方、13-''cis''型と9-''cis''型のレチノイン酸もずっと低いレベルであるが存在する<ref name="Rühl_2018">{{cite journal|date=December 2018|title=9-Cis-13,14-dihydroretinoic acid, a new endogenous mammalian ligand of retinoid X receptor and the active ligand of a potential new vitamin A category: vitamin A5|journal=Nutrition Reviews|volume=76|issue=12|pages=929–941|doi=10.1093/nutrit/nuy057|pmid=30358857|vauthors=Rühl R, Krezel W, de Lera AR|doi-access=free}}</ref>。 |
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| ⚫ | 皮膚に塗布すると皮膚の剥離作用があり、[[ケミカルピーリング]]に使われる<ref>{{Cite journal |和書|author1=古川福実 |author2=船坂陽子 |author3=師井洋一ほか |date=2008 |title=日本皮膚科学会ケミカルピーリングガイドライン 改訂第3版 |journal=日本皮膚科学会雑誌 |volume=118 |issue=3 |pages=347-356 |naid=130004708588 |doi=10.14924/dermatol.118.347 |url=https://doi.org/10.14924/dermatol.118.347 }}</ref>。 |
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| ⚫ | 皮膚に塗布すると皮膚の剥離作用があり、[[ケミカルピーリング]]に使われる<ref>{{Cite journal |和書|author1=古川福実 |author2=船坂陽子 |author3=師井洋一ほか |date=2008 |title=日本皮膚科学会ケミカルピーリングガイドライン 改訂第3版 |journal=日本皮膚科学会雑誌 |volume=118 |issue=3 |pages=347-356 |naid=130004708588 |doi=10.14924/dermatol.118.347 |url=https://doi.org/10.14924/dermatol.118.347 }}</ref>。レチノールでは吸収された細胞内でレチノイン酸に変換されるため、このような作用はない<ref>{{cite journal |author=Zein E. Obagi |date=2013 |title=Taking the Pulse of Hydroquinone Therapy: A Plea for Caution |url=http://modernaesthetics.com/2013/04/taking-the-pulse-of-hydroquinone-therapy-a-plea-for-caution |journal=Modern Aesthetics |volume=2013 |issue=March/April |pages= }}</ref>。 |
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== 生物学的作用機構 == |
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all-''trans''-レチノイン酸（ATRA）は、{{仮リンク|レチノイン酸受容体|en|Retinoic acid receptor|label=}}（RAR）に結合することで作用する。RARは{{仮リンク|レチノイドX受容体|en|Retinoid X receptor|label=}}（RXR）とのヘテロ二量体として[[デオキシリボ核酸|DNA]]のレチノイン酸応答エレメント（RARE）と呼ばれる領域に結合する。ATRAの結合によってRARのコンフォメーションが変化し、近傍の遺伝子（Hox遺伝子や他の標的遺伝子）の[[転写 (生物学)|転写]]誘導または抑制を行う他のタンパク質の結合に影響が生じる。RARは、さまざまな細胞種において分化を制御する異なる遺伝子のセットの転写を媒介する。そのため、RARによって調節される標的遺伝子は標的となる細胞に依存している<ref name="pmid24005729">{{cite journal|date=2013|title=In vitro differentiation of cultured human CD34+ cells into astrocytes|journal=Neurology India|volume=61|issue=4|pages=383–8|doi=10.4103/0028-3886.117615|pmid=24005729|vauthors=Venkatesh K, Srikanth L, Vengamma B, Chandrasekhar C, Sanjeevkumar A, Mouleshwara Prasad BC, Sarma PV}}</ref>。一部の細胞では、標的遺伝子の1つはレチノイン酸受容体自身（哺乳類では{{仮リンク|レチノイン酸受容体β|en|Retinoic acid receptor beta|label=RARβ}}）であり、応答の増幅が行われる<ref name=":1">{{cite book|first=Edgar|last=Wingender|name-list-style=vanc|title=Gene Regulation in Eukaryotes|publisher=VCH|location=New York|year=1993|chapter=Steroid/Thyroid Hormone Receptors|pages=316|isbn=1-56081-706-2}}</ref>。レチノイン酸レベルの制御は、レチノイン酸の合成と分解を制御するタンパク質のセットによって維持されている<ref name="Duester"/><ref name="Holland"/>。 |
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ATRAとHox遺伝子の間の相互作用の分子的基礎は、[[緑色蛍光タンパク質|GFP]]の[[レポーター遺伝子]]コンストラクトを持つ[[トランスジェニック]]マウスでの欠失分析によって研究が行われてきた。こうした研究によって、最も3'側に位置するHox遺伝子のいくつか（Hoxa1、Hoxb1、Hoxb4、Hoxd4など）の近接配列に機能的なRAREが同定されており、遺伝子とレチノイン酸との直接的な相互作用が示唆されている。こうした研究は、レチノイドが[[脊椎動物]]の胚発生におけるHox遺伝子を介したパターン形成に正常な役割を有していることを強く支持している<ref name=":2"> |
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{{cite journal|author=|year=1996|title=Retinoids and Hox genes|journal=The FASEB Journal|volume=10|issue=9|page=|pages=969–978|doi=10.1096/fasebj.10.9.8801179|pmid=8801179|vauthors=Marshall H, Morrison A, Studer M, Pöpperl H, Krumlauf R}}</ref>。 |
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== 生合成 == |
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ATRAはall-''trans''-レチノールから{{仮リンク|レチナール|en|Retinal|label=|redirect=1}}へ、そしてATRAへという2つの逐次的な酸化段階によって体内で産生されるが、いったん産生されるとレチノイン酸からレチノールへ還元することはできない。[[遺伝子発現の調節]]のためにレチノイン酸を産生する酵素には、レチノールからレチナールへ代謝する[[レチノールデヒドロゲナーゼ]]（Rdh10）と、レチナールからレチノイン酸へ代謝する3種類の[[レチナールデヒドロゲナーゼ]]（RALDH1（ALDH1A1）、RALDH2（ALDH1A2）、RALDH3（ALDH1A3））がある<ref name="Duester"/><ref name="ALDH">{{cite web|url=http://www.aldh.org/superfamily.php|title=ALDH 1 Family|access-date=22 October 2012|publisher=Dr. Vasilis Vasiliou's laboratory at the University of Colorado's Health Sciences Center|url-status=dead|archive-url=https://web.archive.org/web/20130113102740/http://www.aldh.org/superfamily.php|archive-date=13 January 2013}}</ref>。毒性を防ぐために過剰なall-''trans''-レチノールを代謝する酵素には、[[アルコールデヒドロゲナーゼ]]と[[シトクロムP450]]（cyp26）がある<ref name="Molotkov et al.">{{cite journal|date=October 2004|title=Opposing actions of cellular retinol-binding protein and alcohol dehydrogenase control the balance between retinol storage and degradation|journal=The Biochemical Journal|volume=383|issue=Pt 2|pages=295–302|doi=10.1042/BJ20040621|pmid=15193143|pmc=1134070|vauthors=Molotkov A, Ghyselinck NB, Chambon P, Duester G}}</ref>。 |
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== 前駆体不在時の機能 == |
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ビタミンA<sub>1</sub>を欠乏しているがATRAを補充されたオスのラットは、[[精巣]]での局所的なレチノイン酸合成の欠如のために{{仮リンク|性腺機能低下症|en|Hypogonadism|label=}}と[[不妊]]の症状を示す。メスのラットに対する同様の処置では、[[胚]]での局所的なレチノイン酸合成の欠如のために{{仮リンク|胎児吸収|en|Fetal resorption|label=}}を原因とする不妊が引き起こされる<ref name=":3">{{cite journal|date=October 1971|title=The production of experimental vitamin A deficiency in rats and mice|journal=Laboratory Animals|volume=5|issue=2|pages=239–50|doi=10.1258/002367771781006492|pmid=5126333|vauthors=Moore T, Holmes PD|s2cid=34221571}}</ref><ref name=":4">{{cite journal|date=February 1991|title=Retinoic acid is able to reinitiate spermatogenesis in vitamin A-deficient rats and high replicate doses support the full development of spermatogenic cells|journal=Endocrinology|volume=128|issue=2|pages=697–704|doi=10.1210/endo-128-2-697|pmid=1989855|vauthors=van Pelt AM, de Rooij DG}}</ref>。精巣でのレチノイン酸合成は主にRALDH2（ALDH1A2）によって触媒される。ラットと同様にヒトでも[[精子形成]]にレチノイン酸が必要であるため、この酵素の抑制による男性用ピルの開発が提案されている<ref name="Science2012">{{cite journal|date=October 2012|title=Contraception research. Reinventing the pill: male birth control|journal=Science|volume=338|issue=6105|pages=318–20|bibcode=2012Sci...338..318K|doi=10.1126/science.338.6105.318|pmid=23087225|vauthors=Kean S}}</ref>。 |
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== 胚発生における機能 == |
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ATRAは[[モルフォゲン]]、すなわち濃度依存的に作用するシグナル伝達分子であり、ATRAの濃度が過剰または欠乏した際には奇形が生じる可能性がある。ATRAと相互作用するものには[[FGF8]]、{{仮リンク|Cdx|en|Cdx|label=}}、Hox遺伝子があり、いずれも胚内のさまざまな構造の発生に関与する。例えば、ATRAは{{仮リンク|後脳|en|Hindbrain|label=}}の発生に必要なHox遺伝子の活性化に重要な役割を果たす。後に[[脳幹]]へと分化する後脳は、頭部と体幹部の境界を定義する主要なシグナル伝達中心として機能する<ref name=":5">{{cite journal|date=November 2014|title=Retinoic acid regulates size, pattern and alignment of tissues at the head-trunk transition|journal=Development|volume=141|issue=22|pages=4375–84|doi=10.1242/dev.109603|pmid=25371368|vauthors=Lee K, Skromne I|doi-access=free}}</ref>。体幹部で高く、頭部と尾部との接合部で低くなる両側性のレチノイン酸勾配は、発生中の体幹でFGF8を抑制することで正常な{{仮リンク|体節形成|en|Somitogenesis|label=}}、前肢芽の分化、[[心房]]の形成を可能にする<ref name="Cunningham and Duester">{{cite journal|date=February 2015|title=Mechanisms of retinoic acid signalling and its roles in organ and limb development|journal=Nature Reviews. Molecular Cell Biology|volume=16|issue=2|pages=110–23|doi=10.1038/nrm3932|pmid=25560970|pmc=4636111|vauthors=Cunningham TJ, Duester G}}</ref>。過剰なATRAへの曝露によって、後脳が肥大して脳の他の部分の成長が妨げられるとともに、[[体節 (脊椎動物)|体節]]の欠損や融合、[[大動脈]]や心臓内の大血管の異常など他の発生異常も生じる可能性がある。こうした奇形の蓄積によって、[[DiGeorge症候群]]との診断がなされることとなる<ref name=":0">{{cite journal|date=March 2012|title=Retinoic acid signalling during development|journal=Development|volume=139|issue=5|pages=843–58|doi=10.1242/dev.065938|pmid=22318625|vauthors=Rhinn M, Dollé P|doi-access=free}}</ref>。ATRAはさまざまな発生過程に関与しているため、ATRAの欠如と関係した異常はDiGeorge症候群と関係する部位にとどまらない。レチノイン酸は一生を通じて必要不可欠であり、妊娠期に最も重要となる。適切な濃度のATRAが存在しない場合、胎児には重大な影響が生じ、致死的ともなりうる。マウスやゼブラフィッシュにおけるATRA合成やATRA受容体（RAR）の遺伝的な機能喪失研究からは、体節、前肢芽、心臓、後脳、脊髄、眼、前脳基底核、腎臓、前腸内胚葉などに発生異常が生じることが明らかにされている<ref name="Cunningham and Duester"/>。 |
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==関連する製剤== |
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*[[トレチノイン]] / all-''trans''-レチノイン酸（商標名: Retin-A） |
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*[[イソトレチノイン]] / 13-''cis''-レチノイン酸 （商標名: Accutane、Roaccutane） |
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== 外部リンク == |
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* [http://www.ebi.ac.uk/pdbe-srv/PDBeXplore/ligand/?ligand=REA Retinoic acid bound to proteins] in the [[Protein Data Bank|PDB]] |
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{{カロテノイド}} |
{{カロテノイド}} |
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2020年11月17日 (火) 07:39時点における版
| レチノイン酸 | |
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(2E,4E,6E,8E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)nona-2,4,6,8-tetraenoic acid | |
別称 vitamin A acid; RA | |
| 識別情報 | |
| CAS登録番号 | 302-79-4 
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| PubChem | 444795 |
| ChEMBL | CHEMBL38 
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| 特性 | |
| 化学式 | C20H28O2 |
| モル質量 | 300.43512 g/mol |
| 外観 | 黄色から明るい橙色の結晶性粉末で、特徴的な花のような香りを持つ[1] |
| 融点 |
180 - 182 °C, 271 K, -116 °F (エタノールから結晶化[1]) |
| 水への溶解度 | ほぼ不溶 |
| 油脂への溶解度 | 可溶 |
| 関連する物質 | |
| 関連物質 | レチノール; レチナール; β-カロテン |
| 特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。 | |
レチノイン酸（レチノインさん、英: retionic acid）は、ビタミンA（レチノール）の代謝物質で、成長や発達に必要なビタミンAの機能を媒介する。レチノイン酸は、脊索動物にとって必須である。胚発生の初期には、胚の特定領域で生成されたレチノイン酸は、胚の後部の発達を導く細胞間シグナル分子として、胚の前後軸に沿った位置決定の助けとなる[2]。この機構は、胚の発生初期にホメオティック遺伝子（Hox遺伝子）によって制御される[3]。
体内で生成される主要なレチノイン酸はall-trans-レチノイン酸である一方、13-cis型と9-cis型のレチノイン酸もずっと低いレベルであるが存在する[4]。
胚発生におけるレチノイン酸の主要な役割は分化の制御であるが、この効果自体がレチノイド製剤の副作用の原因にもなる。例として挙げると癌やニキビの治療に用いられるイソトレチノイン等の高い催奇性の原因となり、ビタミンA前駆体（パルミチン酸レチノール）やレチノイン酸自体の経口での大量摂取も同じ機構により催奇性を示す可能性がある。
皮膚に塗布すると皮膚の剥離作用があり、ケミカルピーリングに使われる[5]。レチノールでは吸収された細胞内でレチノイン酸に変換されるため、このような作用はない[6]。
生物学的作用機構
all-trans-レチノイン酸（ATRA）は、レチノイン酸受容体（RAR）に結合することで作用する。RARはレチノイドX受容体（RXR）とのヘテロ二量体としてDNAのレチノイン酸応答エレメント（RARE）と呼ばれる領域に結合する。ATRAの結合によってRARのコンフォメーションが変化し、近傍の遺伝子（Hox遺伝子や他の標的遺伝子）の転写誘導または抑制を行う他のタンパク質の結合に影響が生じる。RARは、さまざまな細胞種において分化を制御する異なる遺伝子のセットの転写を媒介する。そのため、RARによって調節される標的遺伝子は標的となる細胞に依存している[7]。一部の細胞では、標的遺伝子の1つはレチノイン酸受容体自身（哺乳類ではRARβ）であり、応答の増幅が行われる[8]。レチノイン酸レベルの制御は、レチノイン酸の合成と分解を制御するタンパク質のセットによって維持されている[2][3]。
ATRAとHox遺伝子の間の相互作用の分子的基礎は、GFPのレポーター遺伝子コンストラクトを持つトランスジェニックマウスでの欠失分析によって研究が行われてきた。こうした研究によって、最も3'側に位置するHox遺伝子のいくつか（Hoxa1、Hoxb1、Hoxb4、Hoxd4など）の近接配列に機能的なRAREが同定されており、遺伝子とレチノイン酸との直接的な相互作用が示唆されている。こうした研究は、レチノイドが脊椎動物の胚発生におけるHox遺伝子を介したパターン形成に正常な役割を有していることを強く支持している[9]。
生合成
ATRAはall-trans-レチノールからレチナールへ、そしてATRAへという2つの逐次的な酸化段階によって体内で産生されるが、いったん産生されるとレチノイン酸からレチノールへ還元することはできない。遺伝子発現の調節のためにレチノイン酸を産生する酵素には、レチノールからレチナールへ代謝するレチノールデヒドロゲナーゼ（Rdh10）と、レチナールからレチノイン酸へ代謝する3種類のレチナールデヒドロゲナーゼ（RALDH1（ALDH1A1）、RALDH2（ALDH1A2）、RALDH3（ALDH1A3））がある[2][10]。毒性を防ぐために過剰なall-trans-レチノールを代謝する酵素には、アルコールデヒドロゲナーゼとシトクロムP450（cyp26）がある[11]。
前駆体不在時の機能
ビタミンA1を欠乏しているがATRAを補充されたオスのラットは、精巣での局所的なレチノイン酸合成の欠如のために性腺機能低下症と不妊の症状を示す。メスのラットに対する同様の処置では、胚での局所的なレチノイン酸合成の欠如のために胎児吸収を原因とする不妊が引き起こされる[12][13]。精巣でのレチノイン酸合成は主にRALDH2（ALDH1A2）によって触媒される。ラットと同様にヒトでも精子形成にレチノイン酸が必要であるため、この酵素の抑制による男性用ピルの開発が提案されている[14]。
胚発生における機能
ATRAはモルフォゲン、すなわち濃度依存的に作用するシグナル伝達分子であり、ATRAの濃度が過剰または欠乏した際には奇形が生じる可能性がある。ATRAと相互作用するものにはFGF8、Cdx、Hox遺伝子があり、いずれも胚内のさまざまな構造の発生に関与する。例えば、ATRAは後脳の発生に必要なHox遺伝子の活性化に重要な役割を果たす。後に脳幹へと分化する後脳は、頭部と体幹部の境界を定義する主要なシグナル伝達中心として機能する[15]。体幹部で高く、頭部と尾部との接合部で低くなる両側性のレチノイン酸勾配は、発生中の体幹でFGF8を抑制することで正常な体節形成、前肢芽の分化、心房の形成を可能にする[16]。過剰なATRAへの曝露によって、後脳が肥大して脳の他の部分の成長が妨げられるとともに、体節の欠損や融合、大動脈や心臓内の大血管の異常など他の発生異常も生じる可能性がある。こうした奇形の蓄積によって、DiGeorge症候群との診断がなされることとなる[17]。ATRAはさまざまな発生過程に関与しているため、ATRAの欠如と関係した異常はDiGeorge症候群と関係する部位にとどまらない。レチノイン酸は一生を通じて必要不可欠であり、妊娠期に最も重要となる。適切な濃度のATRAが存在しない場合、胎児には重大な影響が生じ、致死的ともなりうる。マウスやゼブラフィッシュにおけるATRA合成やATRA受容体（RAR）の遺伝的な機能喪失研究からは、体節、前肢芽、心臓、後脳、脊髄、眼、前脳基底核、腎臓、前腸内胚葉などに発生異常が生じることが明らかにされている[16]。
関連する製剤
出典
- ^ a b Merck Index, 13th Edition, 8251.
- ^ a b c “Retinoic acid synthesis and signaling during early organogenesis”. Cell 134 (6): 921–31. (September 2008). doi:10.1016/j.cell.2008.09.002. PMC 2632951. PMID 18805086.
- ^ a b “Developmental biology: a chordate with a difference”. Nature 447 (7141): 153–5. (May 2007). Bibcode: 2007Natur.447..153H. doi:10.1038/447153a. PMID 17495912.
- ^ “9-Cis-13,14-dihydroretinoic acid, a new endogenous mammalian ligand of retinoid X receptor and the active ligand of a potential new vitamin A category: vitamin A5”. Nutrition Reviews 76 (12): 929–941. (December 2018). doi:10.1093/nutrit/nuy057. PMID 30358857.
- ^ 古川福実、船坂陽子、師井洋一ほか「日本皮膚科学会ケミカルピーリングガイドライン 改訂第3版」『日本皮膚科学会雑誌』第118巻第3号、2008年、347-356頁、doi:10.14924/dermatol.118.347、NAID 130004708588。
- ^ Zein E. Obagi (2013). “Taking the Pulse of Hydroquinone Therapy: A Plea for Caution”. Modern Aesthetics 2013 (March/April).
- ^ “In vitro differentiation of cultured human CD34+ cells into astrocytes”. Neurology India 61 (4): 383–8. (2013). doi:10.4103/0028-3886.117615. PMID 24005729.
- ^ Wingender, Edgar (1993). “Steroid/Thyroid Hormone Receptors”. Gene Regulation in Eukaryotes. New York: VCH. pp. 316. ISBN 1-56081-706-2
- ^ “Retinoids and Hox genes”. The FASEB Journal 10 (9): 969–978. (1996). doi:10.1096/fasebj.10.9.8801179. PMID 8801179.
- ^ “ALDH 1 Family”. Dr. Vasilis Vasiliou's laboratory at the University of Colorado's Health Sciences Center. 13 January 2013時点のオリジナルよりアーカイブ。22 October 2012閲覧。
- ^ “Opposing actions of cellular retinol-binding protein and alcohol dehydrogenase control the balance between retinol storage and degradation”. The Biochemical Journal 383 (Pt 2): 295–302. (October 2004). doi:10.1042/BJ20040621. PMC 1134070. PMID 15193143.
- ^ “The production of experimental vitamin A deficiency in rats and mice”. Laboratory Animals 5 (2): 239–50. (October 1971). doi:10.1258/002367771781006492. PMID 5126333.
- ^ “Retinoic acid is able to reinitiate spermatogenesis in vitamin A-deficient rats and high replicate doses support the full development of spermatogenic cells”. Endocrinology 128 (2): 697–704. (February 1991). doi:10.1210/endo-128-2-697. PMID 1989855.
- ^ “Contraception research. Reinventing the pill: male birth control”. Science 338 (6105): 318–20. (October 2012). Bibcode: 2012Sci...338..318K. doi:10.1126/science.338.6105.318. PMID 23087225.
- ^ “Retinoic acid regulates size, pattern and alignment of tissues at the head-trunk transition”. Development 141 (22): 4375–84. (November 2014). doi:10.1242/dev.109603. PMID 25371368.
- ^ a b “Mechanisms of retinoic acid signalling and its roles in organ and limb development”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 16 (2): 110–23. (February 2015). doi:10.1038/nrm3932. PMC 4636111. PMID 25560970.
- ^ “Retinoic acid signalling during development”. Development 139 (5): 843–58. (March 2012). doi:10.1242/dev.065938. PMID 22318625.