利用者:加藤勝憲/軟骨細胞（充実するための翻訳）
| Chondrocyte | |
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 Light micrograph of undecalcified hyaline cartilage showing its chondrocytes and organelles, lacunae and matrix.
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| Details | |
| Location | Cartilage |
| Function | Produce and maintain cartilage matrix |
| Identifiers | |
| Latin | chondrocytus |
| MeSH | D019902 |
| TH | H2.00.03.5.00003 |
| FMA | 66782 |
| Anatomical terms of microanatomy | |
軟骨細胞（[ˈkɒndrəsaɪt, -droʊ-] [1]ギリシャ語の χόνδρος, chondros = 軟骨 + κύνδος, kytos = 細胞）は、健康な軟骨に見られる唯一の細胞である。軟骨芽細胞は、主にコラーゲンとプロテオグリカンで構成される軟骨基質を生成し維持する。軟骨芽細胞という言葉は一般的に未熟な軟骨細胞を表すのに用いられるが、軟骨細胞の前駆細胞（間葉系幹細胞である）は骨芽細胞を含む様々な細胞型に分化することができるため、この言葉は不正確である。
Development
[編集]低分化から終末分化まで、軟骨細胞系：
- コロニー形成細胞-線維芽細胞olony-forming unit-fibroblast
- 間葉系幹細胞／骨髄間質細胞Mesenchymal stem cell / marrow stromal cell
- 軟骨細胞Chondrocyte
- 肥大軟骨細胞Hypertrophic chondrocyte
間葉系（中胚葉由来）幹細胞は未分化であり、一般に骨軟骨系（または骨形成系、軟骨形成系、骨形成細胞など）細胞として知られる様々な生成細胞に分化することができる。骨、あるいはこの場合は軟骨に言及する場合、もともと未分化だった間葉系幹細胞は多能性を失い、増殖し、軟骨化した場所で軟骨形成細胞（軟骨）の密集した集合体になる。これらの軟骨形成細胞は、いわゆる軟骨芽細胞に分化し、基底物質（プロテオグリカン、浸透圧の低いグリコサミノグリカン）と線維からなる軟骨細胞外マトリックス（ECM）を合成する。軟骨芽細胞は成熟した軟骨細胞となり、通常は不活性であるが、条件によってはマトリックスの分泌や分解を行う。
過剰なビタミンAの細胞培養研究は、軟骨細胞によるコンドロイチン硫酸の合成を阻害し、発育中の胚における軟骨形成の阻害を引き起こし、四肢の奇形をもたらす可能性がある[2]。
軟骨細胞は、軟骨内骨化の際に起こる肥大化によって終末分化を受ける。この最終段階は、細胞の大きな表現型の変化を特徴とする。
構造
[編集]軟骨マトリックス中の軟骨細胞は丸みを帯びた、あるいは多角形の構造をしている。例外は組織の境界、例えば関節の表面で起こり、そこでは軟骨細胞は扁平か円盤状である。細胞内の特徴は、合成的に活性化した細胞に特徴的である。ヒトの成人大腿骨顆部軟骨の全厚の細胞密度は、20歳 から30歳まで14.5 (±3.0) × 103 cells/ mm2 に維持されている。軟骨細胞の老化は加齢に伴って起こるが、正常な成人の関節軟骨では有糸分裂は見られない。成人の軟骨細胞の構造、密度、および合成活性は、その位置によって様々である。扁平化した細胞は、細胞密度が最も高い領域である表層部では、コラーゲン線維とともに表面に平行に配向している。中間ゾーンでは、軟骨細胞はより大きく丸みを帯び、ランダムな分布を示し、その中でコラーゲン線維もよりランダムに配列している。より深いゾーンでは、軟骨細胞はコラーゲン線維とともに軟骨表面に垂直に配向した柱を形成する。軟骨細胞は、異なる層内での位置によって異なる挙動を示すことがある。一次軟骨細胞培養では、合成特性におけるこのような帯状の違いが持続する可能性がある。一次繊毛は発育中の成長板における細胞の空間的配向に重要であり、軟骨細胞における感覚器官である。一次繊毛は翼状型（Wnt）とヘッジホッグシグナル伝達の中心として働き、機械感受性レセプターを含んでいる[3]。
Genetics
[編集]作られる軟骨細胞の数とその成熟過程は、複数の異なる遺伝子とタンパク質の影響を受ける可能性がある。骨形成タンパク質 4（BMP-4）と塩基性線維芽細胞増殖因子（FGF2）という2つのタンパク質が、軟骨細胞への分化量に影響を与えることが分かっている[4]。中胚葉の生殖細胞層から、細胞は様々な種類の細胞に分化していく。BMP-4とFGF2が中胚葉生殖細胞層を刺激することに加えて、これらのタンパク質を処理すると、それぞれ軟骨形成培地と骨形成培地で培養した場合に、軟骨形成細胞と骨形成細胞に分化する細胞数が増幅されることも示されている。この転写因子は、凝縮した間充織組織から軟骨が形成され、軟骨細胞に分化する過程である軟骨形成において重要な役割を果たす[4] 。軟骨形成細胞の場合、この治療により、転写因子Sox9の発現増加が示された。Sox9は、凝縮間葉組織から軟骨が形成され、その後、軟骨細胞に分化するプロセスである軟骨形成において重要な役割を果たす。
軟骨内骨化とは、脊椎動物の軸骨格のほとんどが軟骨から硬化した骨に形成される過程である。このプロセスは、軟骨細胞が集合して成熟プロセスを開始する軟骨原基から始まる。軟骨細胞が望ましい速度で完全に成熟すると、軟骨組織が固まって骨になる[5]。この過程はほとんどの脊椎動物で同様であり、生存における骨格の重要性が大きいため、密接に制御されている。逸脱、調節ミス、突然変異は、生物にとって有害であったり致死的であったりすることが多いため、生物にはほとんど見られない。軟骨細胞の成熟が厳しく制御されているのはこのためである。もし軟骨細胞の成熟が早すぎたり遅すぎたりすると、その生物は妊娠や幼児期を生き延びられない可能性が大きい。骨格形成に深く関与している遺伝子のひとつがXylt1である[6]。通常、この遺伝子はプロテオグリカンへのグリコサミノグリカン（GAG）側鎖の付加を触媒する役割を担っており、細胞シグナル伝達の際に、細胞の成長、増殖、接着などのプロセスを制御するために使われる。このプロセスで使われる2つの主要なプロテオグリカンは、ヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）とコンドロイチン硫酸プロテオグリカン（CSPG）であり、軟骨細胞の細胞外マトリックスに高レベルで存在し、軟骨細胞の成熟を制御する上で極めて重要である。GAG鎖が適切に機能すると、軟骨細胞の成熟速度が制御され、軟骨内膜に十分な細胞が集まるようになる。Xylt1は軟骨細胞と適切な骨格形成に関して不可欠な遺伝子であり、成熟を緊密に制御する重要な因子である。しかし、Xylt1遺伝子の突然変異pugが2014年にマウスで研究され、軟骨細胞の前成熟を引き起こすことが判明した。ホモ接合性のpug対立遺伝子を持つ動物は小人症を示し、野生型動物と比較して骨がかなり短い[6]。これらの生物は、典型的なXylt1遺伝子活性の低下と、GAG鎖レベルの低下を示す。この変異により、HSPGとCSPGに付加されるGAG鎖が少なくなり、軟骨細胞の成熟を厳密に制御する複合体が少なくなる。GAG鎖とプロテオグリカンの複合体が適切に働かないため、軟骨内膜の軟骨細胞に誤ったシグナルが送られ、軟骨細胞の成熟と骨化が早すぎる。適切な量の軟骨細胞が軟骨内膜に集まらず、骨化のための軟骨が不足し、最終的に骨が短くなる。Animals with homozygous pug alleles display dwarfism and have considerably shorter bones compared to wild-type animals.[6] These organisms show a reduction of typical Xylt1 gene activity, as well as a reduction in GAG chain levels. This mutation causes fewer GAG chains to be added to HSPGs and CSPGs, meaning there are fewer complexes available to closely regulate the maturation of chondrocytes. Incorrect signals are sent to chondrocytes in the cartilage anlage because the GAG chain and proteoglycan complexes are unable to work properly and cause the chondrocytes to mature and ossify too quickly. The correct amount of chondrocytes are not able to gather in the cartilage anlage, leading to a shortage of cartilage for ossification and eventually shorter bones.
パグ突然変異が軟骨細胞の前成熟を扱う一方で、他の複数の突然変異は軟骨細胞の増殖を変化させる。そのような例として、線維芽細胞増殖因子受容体3（FGFR-3）遺伝子にある点突然変異G380Rは、小人症の一種である軟骨無形成症を引き起こす。ホモ接合体優性遺伝型とヘテロ接合体優性遺伝型の両方が軟骨無形成症の症状を示すが、ヘテロ接合体の方が軽度であることが多い。変異対立遺伝子を持つ個体は、近位長手足の短縮や中顔面の低形成など、軟骨内骨化不全の様々な症状を示す。非変異型FGFR-3遺伝子は線維芽細胞増殖因子(FGFs)の発現に関与しており、軟骨細胞の増殖を確実にするために一定のレベルを維持する必要がある。G380R変異は、FGFR-3がFGFを過剰に発現する原因となり、軟骨細胞外マトリックス内のバランスが崩れる。軟骨細胞は過剰に増殖し、軟骨内膜の集合体を破壊し、骨の形成に悪影響を及ぼす。この変異は用量依存的に作用するため、1コピーしか存在しない場合でもFGFの発現は上昇するが、2コピーの変異が存在する場合よりは低下する[8]。While the pug mutation deals with the pre-maturation of chondrocytes, multiple other mutations alter chondrocyte proliferation. One such example, the point mutation G380R located on the fibroblast growth factor receptor 3(FGFR-3) gene leads to achondroplasia, a type of dwarfism.[7] Achondroplasia is either caused through a spontaneous mutation or inherited in an autosomal dominant fashion. Both the homozygous dominant and the heterozygous genotypes exhibit achondroplasia symptoms, but the heterozygotes are often milder. Individuals with the mutated allele(s) display a variety of symptoms of the failure of endochondral ossification, including the shortening of proximal long limbs and midface hypoplasia. The non-mutated FGFR-3 gene is responsible for the expression of fibroblast growth factors(FGFs) which has to maintain a certain level to ensure that the proliferation of chondrocytes happens accordingly. The G380R mutation causes FGFR-3 to over express FGFs and the balance within the cartilage extracellular matrix is thrown off. Chondrocytes will proliferate too quickly and disrupt the assembly at the cartilage anlage and detrimentally alter the formation of bone. This mutation acts in a dosage fashion, meaning that when only one copy is present, there is still an uptake in FGF expression, but less so than when there are two copies of the mutation.[7]
Chondrocyte Primary Culture
[編集]Chondrocytes can be prepared by sequential enzymatic digestion of cartilage with Pronase and Collagenase and cultured in DMEM-F12 cell culture media.[8]
Medical uses
[編集]In Australia, Ortho-ACI, a suspension of cultured autologous chondrocytes, is indicated for use in the treatment of cartilage lesions associated with the knee, patella, and ankle.[9][10]
Gallery
[編集]
- “Bone marrow mesenchymal cells: biological properties and clinical applications”. Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents 15 (1): 28–37. (2001). PMID 11388742.
- “Bone marrow stromal stem cells: nature, biology, and potential applications”. Stem Cells 19 (3): 180–92. (2001). doi:10.1634/stemcells.19-3-180. PMID 11359943.
関連項目
[編集]- Chondronectin
- Endochondral ossification
- Intramembranous ossification
- List of human cell types derived from the germ layers
脚注・参考文献
[編集]Further reading
[編集]外部リンク
[編集]- Histology image: 03317loa — ボストン大学の組織学学習システム
- Stem cell information
[[Category:動物細胞]]
- ^ “Chondrocyte”. Lexico.com. October 6, 2019時点のオリジナルよりアーカイブ。2023年7月5日閲覧。
- ^ “Inhibition of limb chondrogenesis in vitro by vitamin A: alterations in cell surface characteristics”. Developmental Biology 64 (1): 31–47. (May 1978). doi:10.1016/0012-1606(78)90058-1. PMID 566229.
- ^ “Biology of the normal joint”. Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology (10th ed.). (2017). pp. 1–19. ISBN 978-0-323-41494-4
- ^ a b “Enhancement of osteogenic and chondrogenic differentiation of human embryonic stem cells by mesodermal lineage induction with BMP-4 and FGF2 treatment”. Biochemical and Biophysical Research Communications 430 (2): 793–7. (January 2013). doi:10.1016/j.bbrc.2012.11.067. PMID 23206696.
- ^ “Endochondral ossification: how cartilage is converted into bone in the developing skeleton”. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 40 (1): 46–62. (2008-01-01). doi:10.1016/j.biocel.2007.06.009. PMID 17659995.
- ^ a b c “Forward genetics defines Xylt1 as a key, conserved regulator of early chondrocyte maturation and skeletal length”. Developmental Biology 385 (1): 67–82. (January 2014). doi:10.1016/j.ydbio.2013.10.014. PMC 3895954. PMID 24161523.
- ^ a b “Restrained chondrocyte proliferation and maturation with abnormal growth plate vascularization and ossification in human FGFR-3(G380R) transgenic mice”. Human Molecular Genetics 9 (2): 249–58. (January 2000). doi:10.1093/hmg/9.2.249. PMID 106078356
- ^ Ahmad, Nashrah; Ansari, Mohammad Y.; Bano, Shabana; Haqqi, Tariq M (2020-08-01). “Imperatorin suppresses IL-1β-induced iNOS expression via inhibiting ERK-MAPK/AP1 signaling in primary human OA chondrocytes”. International Immunopharmacology 85: 106612. doi:10.1016/j.intimp.2020.106612. ISSN 1567-5769. PMC 8418334.
- ^ “Prescription medicines and biologicals: TGA annual summary 2017”. Therapeutic Goods Administration (TGA) (21 June 2022). 31 March 2024閲覧。
- ^ “Cellular Therapies”. Therapeutic Goods Administration (TGA) (12 August 2022). 31 March 2024閲覧。