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レトロマー

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』

レトロマー: retromer)は、エンドソームからトランスゴルジ網への膜貫通受容体のリサイクルに重要なタンパク質複合体である[1][2][3]

背景

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レトロマーはヘテロ五量体型複合体であり、ヒトではあまり明確ではない膜結合型のSNX(sorting nexin)二量体(SNX1英語版SNX2英語版SNX5英語版SNX6英語版)と、Vps(vacuolar protein sorting)三量体(Vps26英語版Vps29英語版Vps35英語版)から構成される。SNX二量体はエンドソーム膜へのレトロマーのリクルートに必要である。積み荷への結合はVps三量体が担い、カチオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体[4]Wntless英語版[5]ソルチリン英語版[6]などさまざまな積み荷分子はVps35サブユニット結合する[7]カルボキシペプチダーゼY英語版(CPY)などの酸性加水分解酵素の選別に関する出芽酵母の変異体の研究を通じて、エンドソームからトランスゴルジ網へのCPY受容体(Vps10)前駆体の逆行性輸送を媒介するレトロマーが同定された[8]

レトロマータンパク質複合体

構造

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レトロマー複合体は高度に保存されており、そのホモログは酵母のほか、線虫Caenorhabditis elegans、マウス、ヒトでも見つかっている。酵母のレトロマーは、Vps35p、Vps26p、Vps29p、Vps17p、Vps5pの5つのタンパク質から構成される。哺乳類のレトロマーは、 Vps26、Vps29、Vps35、SNX1、SNX2、そしておそらくSNX5とSNX6から構成される[9]。レトロマー複合体は2つのサブ複合体として作用すると考えられている。Vps35、Vps29、Vps26からなるVps三量体は積み荷認識複合体として機能し、SNX1またはSNX2、そしてSNX5またはSNX6からなるSNX-BAR二量体はエンドソーム膜の再構成と湾曲を促進し、積み荷分子をトランスゴルジ網へ輸送する細管や小胞を形成する。

機能

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レトロマー複合体は、カチオン非依存性マンノース-6-リン酸受容体、Vps10の哺乳類の機能的ホモログ、Wnt受容体Wntlessなど、さまざまな膜貫通重要体の改修を媒介することが示されている[10]。酵母では、レトロマーはトランスゴルジ網と液胞前区画(pre-vacuolar compartment、酵母でエンドソームに相当する細胞内区画)の間を往復するKex2pやDPAP-Aのリサイクルにも必要である。またC. elegansでは、アポトーシス細胞に対する食作用に必要な細胞表面受容体CED-1のリサイクルにも必要である[11]

レトロマーは、エンドソームからトランスゴルジ網への積み荷タンパク質の回収に中心的な役割を果たしている。一方で、この回収過程には他の複合体やタンパク質も作用していることが知られている。これまでに同定されている他の構成要素がレトロマーと同じ経路で作用するのか、それとも代替的な経路で作用するのかは明らかではない。

アルツハイマー病[12][13]や晩発性のパーキンソン病[14]には、レトロマーによる選別の欠陥が関与していることが研究から示唆されている。また、レトロマーはC型肝炎ウイルスの複製にも関与しているようである[15]

レトロマーを介した逆行性輸送

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エンドソーム膜の積み荷分子の細胞質ドメインへのVps35-Vps29-Vps26複合体の結合によって、積み荷分子の捕捉と逆行性輸送は開始される[16]。Vps複合体とGTP結合型Rab7[17]クラスリンクラスリンアダプタータンパク質英語版やさまざまな結合タンパク質との相互作用によって、核形成複合体(nucleation complex)が形成される[18]

SNX-BAR二量体は、直接的な結合またはエンドソーム表面上の移動によって核形成複合体に入る。SNX-BARの増加は湾曲誘導モードへのコンフォメーションの切り替えを引き起こし、膜細管の形成が開始される[19][20]。積み荷の輸送を担うキャリアの成熟が完了すると、アクチンの重合やモーター活性によって生じる機械的な力とともに、ダイナミン2英語版またはEHD1英語版によってキャリアの膜からの切除が触媒される[21]

積み荷を輸送するキャリアは、ダイニンなどのモータータンパク質によってトランスゴルジ網へ輸送される。受容区画へキャリアが固定されると、ATPの加水分解やRab7に結合したGTPの加水分解によって、キャリアの脱外被が駆動される。VPS複合体とSNX-BAR二量体はキャリアから放出されると、エンドソーム膜へリサイクルされる。

出典

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  1. ^ “Retromer: a master conductor of endosome sorting”. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 6 (2): a016774. (February 2014). doi:10.1101/cshperspect.a016774. PMC 3941235. PMID 24492709. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3941235/. 
  2. ^ “Recycle your receptors with retromer”. Trends in Cell Biology 15 (2): 68–75. (February 2005). doi:10.1016/j.tcb.2004.12.004. PMID 15695093. 
  3. ^ “Membrane transport: retromer to the rescue”. Current Biology 11 (3): R109–11. (February 2001). doi:10.1016/S0960-9822(01)00042-2. PMID 11231171. 
  4. ^ “Role of the mammalian retromer in sorting of the cation-independent mannose 6-phosphate receptor”. The Journal of Cell Biology 165 (1): 123–33. (April 2004). doi:10.1083/jcb.200312055. PMC 2172094. PMID 15078903. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2172094/. 
  5. ^ “The retromer complex influences Wnt secretion by recycling wntless from endosomes to the trans-Golgi network”. Developmental Cell 14 (1): 120–31. (January 2008). doi:10.1016/j.devcel.2007.12.003. PMID 18160348. 
  6. ^ “Sortilin mediates the lysosomal targeting of cathepsins D and H”. Biochemical and Biophysical Research Communications 373 (2): 292–7. (August 2008). doi:10.1016/j.bbrc.2008.06.021. PMID 18559255. 
  7. ^ “Cargo-selective endosomal sorting for retrieval to the Golgi requires retromer”. The Journal of Cell Biology 165 (1): 111–22. (April 2004). doi:10.1083/jcb.200312034. PMC 2172078. PMID 15078902. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2172078/. 
  8. ^ “A membrane coat complex essential for endosome-to-Golgi retrograde transport in yeast”. The Journal of Cell Biology 142 (3): 665–81. (August 1998). doi:10.1083/jcb.142.3.665. PMC 2148169. PMID 9700157. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2148169/. 
  9. ^ “A loss-of-function screen reveals SNX5 and SNX6 as potential components of the mammalian retromer”. Journal of Cell Science 120 (Pt 1): 45–54. (January 2007). doi:10.1242/jcs.03302. PMID 17148574. 
  10. ^ “Retromer retrieves wntless”. Developmental Cell 14 (1): 4–6. (January 2008). doi:10.1016/j.devcel.2007.12.014. PMID 18194646. 
  11. ^ “Retromer is required for apoptotic cell clearance by phagocytic receptor recycling”. Science 327 (5970): 1261–4. (March 2010). doi:10.1126/science.1184840. PMID 20133524. 
  12. ^ “Cargo trafficking in Alzheimer's disease: the possible role of retromer”. Neurological Sciences 37 (1): 17–22. (January 2016). doi:10.1007/s10072-015-2399-3. PMID 26482054. 
  13. ^ “Retromer deficiency observed in Alzheimer's disease causes hippocampal dysfunction, neurodegeneration, and Abeta accumulation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105 (20): 7327–32. (May 2008). doi:10.1073/pnas.0802545105. PMC 2386077. PMID 18480253. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2386077/. 
  14. ^ “A mutation in VPS35, encoding a subunit of the retromer complex, causes late-onset Parkinson disease”. American Journal of Human Genetics 89 (1): 168–75. (July 2011). doi:10.1016/j.ajhg.2011.06.008. PMC 3135812. PMID 21763483. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3135812/. 
  15. ^ “A role for retromer in hepatitis C virus replication”. Cellular and Molecular Life Sciences 73 (4): 869–81. (February 2016). doi:10.1007/s00018-015-2027-7. PMID 26298293. 
  16. ^ “Sorting of yeast membrane proteins into an endosome-to-Golgi pathway involves direct interaction of their cytosolic domains with Vps35p”. The Journal of Cell Biology 151 (2): 297–310. (October 2000). doi:10.1083/jcb.151.2.297. PMC 2192648. PMID 11038177. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2192648/. 
  17. ^ “Regulation of retromer recruitment to endosomes by sequential action of Rab5 and Rab7”. The Journal of Cell Biology 183 (3): 513–26. (November 2008). doi:10.1083/jcb.200804048. PMC 2575791. PMID 18981234. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2575791/. 
  18. ^ “Recent advances in retromer biology”. Traffic 12 (8): 963–71. (August 2011). doi:10.1111/j.1600-0854.2011.01201.x. PMID 21463457. 
  19. ^ “Curved EFC/F-BAR-domain dimers are joined end to end into a filament for membrane invagination in endocytosis”. Cell 129 (4): 761–72. (May 2007). doi:10.1016/j.cell.2007.03.040. PMID 17512409. 
  20. ^ “Amphipathic motifs in BAR domains are essential for membrane curvature sensing”. The EMBO Journal 28 (21): 3303–14. (November 2009). doi:10.1038/emboj.2009.261. PMC 2776096. PMID 19816406. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2776096/. 
  21. ^ “Major histocompatibility complex class II-peptide complexes internalize using a clathrin- and dynamin-independent endocytosis pathway”. The Journal of Biological Chemistry 283 (21): 14717–27. (May 2008). doi:10.1074/jbc.M801070200. PMC 2386912. PMID 18378669. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2386912/.