ニルマトレルビル

IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide;
識別
CAS番号;	2628280-40-8
ATCコード	None
PubChem	CID: 155903259
UNII	7R9A5P7H32
KEGG	D12244
ChEBI	CHEBI:170007
化学的データ
化学式	C23H32F3N5O4
分子量	499.54 g·mol−1
	SMILES CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)C#N)C;
	InChI InChI=1S/C23H32F3N5O4/c1-21(2,3)16(30-20(35)23(24,25)26)19(34)31-10-13-14(22(13,4)5)15(31)18(33)29-12(9-27)8-11-6-7-28-17(11)32/h11-16H,6-8,10H2,1-5H3,(H,28,32)(H,29,33)(H,30,35)/t11-,12-,13-,14-,15-,16+/m0/s1; Key:LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N;
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ニルマトレルビル（Nirmatrelvir、開発コード：PF-07321332）は、ファイザー社が開発した抗ウイルス剤で、経口活性のある3C様プロテアーゼ阻害剤として作用する。酵素の触媒システイン（Cys145）残基に直接結合する共有結合型の阻害剤である。

新型コロナウイルス感染症の治療薬として

ニルマトレルビルはリトナビルとの合剤(カクテル療法)がCOVID-19の治療薬として、医薬品第3相試験が行われ^[1]^[2]^[3]^[4]^[5]^[6]、2021年11月、ファイザー社は、症状発現後3日以内に投与した場合に入院を89%減少させるなど、良好な第2/第3相試験の結果を発表した^[7]。

英国では本剤の備蓄が開始され^[8]、オーストラリアでは50万治療単位の予備注文が行われている^[9]。日本では、2022年2月10日に医薬品医療機器等法第14条の3に基づき特例承認された^[10]。

商品名はPaxlovid PACK (パキロビッドパック)である。

この併用療法では、リトナビルがシトクロムP450酵素によるニルマトレルビルの代謝を遅らせ、主薬の血中濃度を高く維持する役割を果たす^[11]。

開発

コロナウイルスのプロテアーゼは、ウイルスのポリプロテインの複数の部位（通常はグルタミン残基の後ろ）を切断する。関連するヒトライノウイルスを用いた初期の研究では、柔軟性のあるグルタミンの側鎖を硬いピロリドンで置き換えることができることが示された^[12]^[13]。その後、これらの薬剤はSARSを含む他の病気のためにさらに開発された^[14]。

3CLプロテアーゼを標的とすることの有用性は、GC376（GC373のプロドラッグ）が、これまで100%の致死率だったネココロナウイルス疾患、FIPVによる猫伝染性腹膜炎の治療に使用されたことで初めて実証された^[15]。ファイザー社の医薬品は、システインと共有結合をするアルデヒド基がニトリル基に置き換えられたGC373の類似化合物である^[16]。

PF-07321332は、初期の臨床候補薬であるPF-07304814（英語版）を改良して開発された^[17]^[18]。PF-07304814も共有結合型の阻害剤であるが、反応基（warhead、弾頭）はヒドロキシケトンのリン酸プロドラッグである。PF-07304814は静脈内投与する必要があるため，病院での使用に限られる。このトリペプチド模倣物を段階的に改良することで，経口投与に適したPF-07321332が誕生した^[19]。主な変更点は、水素結合供与体の数を減らし、回転可能な結合の数を減らしたことであり、初期の阻害剤に見られるロイシン残基を模倣した剛直な二環性の非天然型アミノ酸を導入した。この残基は以前、ボセプレビル（英語版）の合成に使用されていた^[要出典]。

供給

日本

2022年の時点では、日本では一般流通は許可されておらず、供給は厚生労働省による管理下にあった。医療機関からの要請があり、かつ厚生労働省が指定した条件を満たした場合のみ、厚生労働省から提供される形になっていた。許可条件は重症化リスクの高い患者に限定される。また、使用を望む医療機関は「パキロビッド登録センター」に登録申請を行う必要があった^[20]^[21]。

その後、2023年3月15日より公的医療保険の適用となり薬価収載されることとなった。薬価はパキロビッドパック300は1シートあたり12538.6円、パキロビッドパック600は1シートあたり19805.5円で、治療1回（5日間）換算で約99000円となるが、当面の間は政府方針で患者に対して無料供給を継続する。なお、保険適用に伴い従来の国による一括買い上げからの医療機関・薬局への配布方式は終了^[22]^[23]となり、同月22日より一般流通が開始し上市された。なお、従前と変わらず、引き続き入手には医師による患者への処方箋が必要となる^[24]。

脚注

^ Vandyck K, Deval J (August 2021). “Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection”. Current Opinion in Virology 49: 36–40. doi:10.1016/j.coviro.2021.04.006. PMC 8075814. PMID 34029993.
^ Schooley RT, Carlin AF, Beadle JR, Valiaeva N, Zhang XQ, Clark AE, McMillan RE, Leibel SL, McVicar RN, Xie J, Garretson AF, Smith VI, Murphy J, Hostetler KY (September 2021). “Rethinking Remdesivir: Synthesis, Antiviral Activity, and Pharmacokinetics of Oral Lipid Prodrugs”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 65 (10): e0115521. doi:10.1128/AAC.01155-21. PMC 8448143. PMID 34310217.
^ Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI (August 2021). “Antiviral treatment of COVID-19: An update”. Turkish Journal of Medical Sciences. doi:10.3906/sag-2106-250. PMID 34391321.
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^ “Pfizer begins dosing in Phase II/III trial of antiviral drug for Covid-19.”. Clinical Trials Arena (2 September 2021). 2021年11月14日閲覧。
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^ “Pfizer's Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study”. Pfizer Inc (5 November 2021). 2021年11月14日閲覧。
^ Mahase E (October 2021). “Covid-19: UK stockpiles two unapproved antiviral drugs for treatment at home”. BMJ 375: n2602. doi:10.1136/bmj.n2602. PMID 34697079.
^ “What are the two new COVID-19 treatments Australia has gained access to?”. ABC News (Australia). (17 October 2021) 5 November 2021閲覧。
^ 新型コロナウイルス治療薬の特例承認について令和4年2月10日（木）厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課
^ Woodley M (19 October 2021). “What is Australia's potential new COVID treatment?”. The Royal Australian College of General Practitioners (RACGP). 6 November 2021閲覧。
^ Anand K, Ziebuhr J, Wadhwani P, Mesters JR, Hilgenfeld R (June 2003). “Coronavirus Main Proteinase (3CLpro) Structure: Basis for Design of Anti-SARS Drugs”. Science 300 (5626): 1763–1767. doi:10.1126/science.1085658. PMID 12746549.
^ Dragovich PS, Prins TJ, Zhou R, Webber SE, Marakovits JT, Fuhrman SA, Patick AK, Matthews DA, Lee CA, Ford CE, Burke BJ, Rejto PA, Hendrickson TF, Tuntland T, Brown EL, Meador JW, Ferre RA, Harr JE, Kosa MB, Worland ST (April 1999). “Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of irreversible human rhinovirus 3C protease inhibitors. 4. Incorporation of P1 lactam moieties as L-glutamine replacements”. Journal of Medicinal Chemistry 42 (7): 1213–1224. doi:10.1021/jm9805384. PMID 10197965.
^ Pillaiyar T, Manickam M, Namasivayam V, Hayashi Y, Jung SH (July 2016). “An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy”. Journal of Medicinal Chemistry 59 (14): 6595–6628. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01461. PMC 7075650. PMID 26878082.
^ Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO (April 2018). “Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis”. Journal of Feline Medicine and Surgery 20 (4): 378–392. doi:10.1177/1098612X17729626. PMC 5871025. PMID 28901812.
^ Halford B (7 April 2021). “Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor”. Chemical & Engineering News 99 (13): 7. doi:10.47287/cen-09913-scicon3.
^ 臨床試験番号 NCT04535167 研究名 "First-In-Human Study To Evaluate Safety, Tolerability, And Pharmacokinetics Following Single Ascending And Multiple Ascending Doses of PF-07304814 In Hospitalized Participants With COVID-19 " - ClinicalTrials.gov
^ Boras B, Jones RM, Anson BJ, Arenson D, Aschenbrenner L, Bakowski MA, Beutler N, Binder J, Chen E, Eng H, Hammond H, Hammond J, Haupt RE, Hoffman R, Kadar EP, Kania R, Kimoto E, Kirkpatrick MG, Lanyon L, Lendy EK, Lillis JR, Logue J, Luthra SA, Ma C, Mason SW, McGrath ME, Noell S, Obach RS, O'Brien MN, O'Connor R, Ogilvie K, Owen D, Pettersson M, Reese MR, Rogers TF, Rossulek MI, Sathish JG, Shirai N, Steppan C, Ticehurst M, Updyke LW, Weston S, Zhu Y, Wang J, Chatterjee AK, Mesecar AD, Frieman MB, Anderson AS, Allerton C (February 2021). “Discovery of a Novel Inhibitor of Coronavirus 3CL Protease for the Potential Treatment of COVID-19”. bioRxiv: 2020.09.12.293498. doi:10.1101/2020.09.12.293498. PMC 7491518. PMID 32935104.
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^ 石川県／新型コロナウイルス感染症の経口抗ウイルス薬（パキロビッド）の取扱いについて
^ 新型コロナウイルス感染症における経口抗ウイルス薬（パキロビッド®パック）の医療機関及び薬局への配分について - 厚生労働省 2022年9月27日 (PDF)
^ コロナ薬保険適用、ゾコーバ５万２０００円・パキロビッドパック９万９０００円…当面自己負担なし - 読売新聞 2023年3月8日
^ コロナ治療薬ゾコーバ錠の薬価、ラブゲリオとゾフルーザの中間に設定し、1治療当たり5万1851円80銭—中医協総会（2） - GemMed 2023年3月8日
^ コロナ飲み薬・パキロビッド、22日から「一般流通」　医師が処方 - 毎日新聞 2023年3月17日

外部リンク

パキロビッドパック（患者さんまたはそのご家族の方向け） - ファイザーメディカルインフォメーション
パキロビッドパック（医療関係者向け） - ファイザーメディカルインフォメーション
ファイザー新型コロナウイルス「治療薬」医療従事者専用サイト - ファイザー

[1] Vandyck K, Deval J (August 2021). “Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection”. Current Opinion in Virology 49: 36–40. doi:10.1016/j.coviro.2021.04.006. PMC 8075814. PMID 34029993.

[2] Schooley RT, Carlin AF, Beadle JR, Valiaeva N, Zhang XQ, Clark AE, McMillan RE, Leibel SL, McVicar RN, Xie J, Garretson AF, Smith VI, Murphy J, Hostetler KY (September 2021). “Rethinking Remdesivir: Synthesis, Antiviral Activity, and Pharmacokinetics of Oral Lipid Prodrugs”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 65 (10): e0115521. doi:10.1128/AAC.01155-21. PMC 8448143. PMID 34310217.

[3] Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI (August 2021). “Antiviral treatment of COVID-19: An update”. Turkish Journal of Medical Sciences. doi:10.3906/sag-2106-250. PMID 34391321.

[4] Ahmad B, Batool M, Ain QU, Kim MS, Choi S (August 2021). “Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations”. International Journal of Molecular Sciences 22 (17): 9124. doi:10.3390/ijms22179124. PMC 8430524. PMID 34502033.

[5] “Pfizer begins dosing in Phase II/III trial of antiviral drug for Covid-19.”. Clinical Trials Arena (2 September 2021). 2021年11月14日閲覧。

[6] Nuki P (26 April 2021). “Pfizer is testing a pill that, if successful, could become first-ever home cure for COVID-19”. National Post. オリジナルの27 April 2021時点におけるアーカイブ。

[7] “Pfizer's Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk Of Hospitalization Or Death By 89% In Interim Analysis Of Phase 2/3 EPIC-HR Study”. Pfizer Inc (5 November 2021). 2021年11月14日閲覧。

[8] Mahase E (October 2021). “Covid-19: UK stockpiles two unapproved antiviral drugs for treatment at home”. BMJ 375: n2602. doi:10.1136/bmj.n2602. PMID 34697079.

[9] “What are the two new COVID-19 treatments Australia has gained access to?”. ABC News (Australia). (17 October 2021) 5 November 2021閲覧。

[10] 新型コロナウイルス治療薬の特例承認について令和4年2月10日（木）厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課

[11] Woodley M (19 October 2021). “What is Australia's potential new COVID treatment?”. The Royal Australian College of General Practitioners (RACGP). 6 November 2021閲覧。

[12] Anand K, Ziebuhr J, Wadhwani P, Mesters JR, Hilgenfeld R (June 2003). “Coronavirus Main Proteinase (3CLpro) Structure: Basis for Design of Anti-SARS Drugs”. Science 300 (5626): 1763–1767. doi:10.1126/science.1085658. PMID 12746549.

[13] Dragovich PS, Prins TJ, Zhou R, Webber SE, Marakovits JT, Fuhrman SA, Patick AK, Matthews DA, Lee CA, Ford CE, Burke BJ, Rejto PA, Hendrickson TF, Tuntland T, Brown EL, Meador JW, Ferre RA, Harr JE, Kosa MB, Worland ST (April 1999). “Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of irreversible human rhinovirus 3C protease inhibitors. 4. Incorporation of P1 lactam moieties as L-glutamine replacements”. Journal of Medicinal Chemistry 42 (7): 1213–1224. doi:10.1021/jm9805384. PMID 10197965.

[14] Pillaiyar T, Manickam M, Namasivayam V, Hayashi Y, Jung SH (July 2016). “An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy”. Journal of Medicinal Chemistry 59 (14): 6595–6628. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01461. PMC 7075650. PMID 26878082.

[15] Pedersen NC, Kim Y, Liu H, Galasiti Kankanamalage AC, Eckstrand C, Groutas WC, Bannasch M, Meadows JM, Chang KO (April 2018). “Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis”. Journal of Feline Medicine and Surgery 20 (4): 378–392. doi:10.1177/1098612X17729626. PMC 5871025. PMID 28901812.

[16] Halford B (7 April 2021). “Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor”. Chemical & Engineering News 99 (13): 7. doi:10.47287/cen-09913-scicon3.

[17] 臨床試験番号 NCT04535167 研究名 "First-In-Human Study To Evaluate Safety, Tolerability, And Pharmacokinetics Following Single Ascending And Multiple Ascending Doses of PF-07304814 In Hospitalized Participants With COVID-19 " - ClinicalTrials.gov

[18] Boras B, Jones RM, Anson BJ, Arenson D, Aschenbrenner L, Bakowski MA, Beutler N, Binder J, Chen E, Eng H, Hammond H, Hammond J, Haupt RE, Hoffman R, Kadar EP, Kania R, Kimoto E, Kirkpatrick MG, Lanyon L, Lendy EK, Lillis JR, Logue J, Luthra SA, Ma C, Mason SW, McGrath ME, Noell S, Obach RS, O'Brien MN, O'Connor R, Ogilvie K, Owen D, Pettersson M, Reese MR, Rogers TF, Rossulek MI, Sathish JG, Shirai N, Steppan C, Ticehurst M, Updyke LW, Weston S, Zhu Y, Wang J, Chatterjee AK, Mesecar AD, Frieman MB, Anderson AS, Allerton C (February 2021). “Discovery of a Novel Inhibitor of Coronavirus 3CL Protease for the Potential Treatment of COVID-19”. bioRxiv: 2020.09.12.293498. doi:10.1101/2020.09.12.293498. PMC 7491518. PMID 32935104.

[19] Owen DR, Allerton CM, Anderson AS, Aschenbrenner L, Avery M, Berritt S, Boras B, Cardin RD, Carlo A, Coffman KJ, Dantonio A, Di L, Eng H, Ferre R, Gajiwala KS, Gibson SA, Greasley SE, Hurst BL, Kadar EP, Kalgutkar AS, Lee JC, Lee J, Liu W, Mason SW, Noell S, Novak JJ, Obach RS, Ogilvie K, Patel NC, Pettersson M, Rai DK, Reese MR, Sammons MF, Sathish JG, Singh RS, Steppan CM, Stewart AE, Tuttle JB, Updyke L, Verhoest PR, Wei L, Yang Q, Zhu Y (November 2021). “An oral SARS-CoV-2 M^pro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19”. Science: eabl4784. doi:10.1126/science.abl4784. PMID 34726479.

[20] 石川県／新型コロナウイルス感染症の経口抗ウイルス薬（パキロビッド）の取扱いについて

[21] 新型コロナウイルス感染症における経口抗ウイルス薬（パキロビッド®パック）の医療機関及び薬局への配分について - 厚生労働省 2022年9月27日 (PDF)

[22] コロナ薬保険適用、ゾコーバ５万２０００円・パキロビッドパック９万９０００円…当面自己負担なし - 読売新聞 2023年3月8日

[23] コロナ治療薬ゾコーバ錠の薬価、ラブゲリオとゾフルーザの中間に設定し、1治療当たり5万1851円80銭—中医協総会（2） - GemMed 2023年3月8日

[24] コロナ飲み薬・パキロビッド、22日から「一般流通」　医師が処方 - 毎日新聞 2023年3月17日

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