キャッスルマン病
キャッスルマン病（キャッスルマンびょう、英: Castleman's disease）は、非常に稀なリンパ増殖性疾患である。発熱やリンパ節腫脹を呈する多クローン性リンパ増殖性疾患である[1][2]。
1956年にアメリカの病理医ベンジャミン・キャッスルマン(Benjamin Castleman)医師が初めて原因不明の病気として報告したことから、キャッスルマン病と名付けられた。
概要
[編集]病態である腫大したリンパ節からインターロイキン（IL-6）というサイトカインが過剰に生成される。それらが健常な血球と結び付き、異常な免疫血球に変化。正常な細胞を攻撃することで生体内で様々な炎症を引き起こす。
日本では1500人程度しか患者が報告されていない。現在アクテムラなどの分子標的治療薬の有効性が認められている。いくつかの病型が知られているが日本では単中心性キャッスルマン病が1350人ほど、多中心性キャッスルマン病が4180人程度で推定されている希少疾患である[3]。
病態
[編集]キャッスルマン病、特に形質細胞型や混合型のリンパ節では成熟B細胞や形質細胞が増加しているが、これらは多クローン性であり、反応性の増加と考えられる。同様に病変リンパ節でみられる血管増生も反応性の変化と考えられる。こういったリンパ節組織像の変化、およびキャッスルマン病でみられる症候の多くは炎症性サイトカインであるIL-6の過剰によって説明できる[4][5][6]。キャッスルマン病におけるIL-6の産出細胞病型により異なる可能性があるがリンパ濾胞の胚中心のB細胞とする報告がある[4]。IL-6はB細胞のポリクローナルな活性化をおこし[7]、B細胞の形質細胞への分化を誘導し、VEGFの発現を増加させて血管新生を促し、血小板を増加させ、発熱やCRP上昇などキャッスルマン病でみられる様々な症候の原因となる[8]。IL-6が高ガンマグロブリン血症と自己抗体を産出を起こす[9]。特発性多中心性キャッスルマン病[10][11][12][13]ではどういった機序でIL-6が過剰産出されるのか、正確には解明されていない。仮説として、未知のウイルスなどによる感染症、自己免疫的な機序、あるいは腫瘍随伴症候群などが想定されている[14]。IL-6はJAK/STAT経路をかいして作用していると考えられる[15]。抗IL-6療法が特発性多中心性キャッスルマン病の諸症状を劇的に改善する事実もIL-6の病態への関与を強く支持している[16][17]。IL-6以外にPI3K/Akt/mTOR経路の活性化も関与しており治療のターゲットと考えられている[11][18]。
症状
[編集]慢性的なリンパ節腫大。血液検査においては、CRP上昇、免疫グロブリン上昇などが顕著に見られる。 その他に貧血、発熱、食欲不振、体重減少、発疹などが報告されているが症状には個人差がある。多中心性キャッスルマン病の共通する臨床症状としてはリンパ節腫脹、肝脾腫、発熱、倦怠感、盗汗、貧血があり、ときに皮疹、浮腫、胸腹水、腎障害、間質性の肺病変、関節痛など多彩な症状を呈する。リンパ節は表在性のものが多く単中心性キャッスルマン病に比べるとやや小さい[19]。
鑑別
[編集]IgG4関連疾患はしばしば特発性多中心性キャッスルマン病[20]との鑑別に苦慮する疾患のひとつである[21][22][23][24][25]。特発性多中心性キャッスルマン病では高ガンマグロブリン血症に伴って、しばしば血清IgG4も増加し、リンパ組織でもIgG4陽性細胞の増加を認めるためである[26][27]。
鑑別点としてはIgG4関連疾患が膵臓、胆管、唾液腺、涙腺、腎臓、後腹膜といった臓器や部位に主病変が認められるのに対して、特発性多中心性キャッスルマン病はリンパ節が主病変である点があげられる。またIgG4関連疾患ではCRPの上昇がみとれないか、あっても軽度なのに対して、特発性多中心性キャッスルマン病の多くは高IL-6血症を反映してCRPが高く、小球性貧血や低アルブミン血症など慢性炎症に伴う諸症状を認める点も、鑑別の一助になる。
多中心性キャッスルマン病の特徴である持続性の炎症反応高値はIgG4関連疾患では特殊な場合を除いてほとんど認められない[28]。
治療
[編集]1つのリンパ節が腫れるHV/限局型と複数のリンパ節が腫れるPC・MCD/多発型に分けられ、前者の場合、その部位の切除で治療するとされる。後者の場合、現代医学で治療方法は解明されていないが、ステロイド系抗炎症薬や免疫抑制剤を用いて、対症療法で症状を抑えていく。
治療薬として、治験後2008年にアクテムラが世界初の薬として中外製薬から発表されているが、その投与治療は副作用報告や使用成績調査が随時更新されている。IL-6阻害薬であるトシリズマブによるCR率が91％が最も優れており、ステロイドはCR率27％、化学療法はCR率44％であった[20]。
アクテムラ
[編集]プレドニン
[編集]合併症 など
[編集]薬剤副作用による免疫力低下での肺炎など。詳しくは中外製薬アクテムラの公式ページを参照。
予後
[編集]特発性多中心性キャッスルマン病は適切な治療を行えば比較的予後は良好である。日本の研究では5年生存率が90％以上である[29][12]。
備考
[編集]日本では2018年春より指定難病に追加される予定である[30]。
関連項目
[編集]脚注
[編集]- ^ Adv Anat Pathol. 2009 Jul;16(4):236-46. PMID 19546611
- ^ Nat Rev Dis Primers. 2021 Nov 25;7(1):84. PMID 34824298
- ^ J Clin Exp Hematop. 2019 Dec 22;59(4):175-178. PMID 31708515
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- ^ Int J Surg Pathol. 2008 Oct;16(4):391-8. PMID 18499694
- ^ “キャッスルマン病、指定難病に 来春から助成へ 厚労省”. 産経新聞. (2017年11月13日) 2017年11月13日閲覧。
外部リンク
[編集]- 中外製薬株式会社（アクテムラについての記述）
- “キャッスルマン病診療ガイドライン 令和2年度初版” (PDF). 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「非癌、慢性炎症性リンパ節・骨髄異常を示すキャッスルマン病、TAFRO症候群その類縁疾患の診断基準、重症度分類の改正、診断・治療のガイドラインの策定に関する調査研究」班 (2020年11月18日). 2022年6月29日閲覧。
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