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p63

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
TP63から転送)
TP63
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

4A9Z, 1RG6, 2RMN, 2Y9T, 2Y9U, 3QYM, 3QYN, 3US0, 3US1, 3US2, 3ZY0, 3ZY1

識別子
記号TP63, AIS, B(p51A), B(p51B), EEC3, KET, LMS, NBP, OFC8, RHS, SHFM4, TP53CP, TP53L, TP73L, p40, p51, p53CP, p63, p73H, p73L, tumor protein p63
外部IDOMIM: 603273 MGI: 1330810 HomoloGene: 31189 GeneCards: TP63
遺伝子の位置 (ヒト)
3番染色体 (ヒト)
染色体3番染色体 (ヒト)[1]
3番染色体 (ヒト)
TP63遺伝子の位置
TP63遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点189,631,389 bp[1]
終点189,897,276 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
16番染色体 (マウス)
染色体16番染色体 (マウス)[2]
16番染色体 (マウス)
TP63遺伝子の位置
TP63遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点25,502,513 bp[2]
終点25,710,852 bp[2]
RNA発現パターン




さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific
金属イオン結合
damaged DNA binding
血漿タンパク結合
WW domain binding
二本鎖DNA結合
DNA結合
sequence-specific DNA binding
identical protein binding
クロマチン結合
p53結合
DNA-binding transcription factor activity
MDM2/MDM4 family protein binding
DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific
protein domain specific binding
細胞の構成要素 細胞質
neuron projection
細胞核
rough endoplasmic reticulum
transcription regulator complex
核質
樹状突起
ミトコンドリア
ゴルジ体
細胞質基質
高分子複合体
生物学的プロセス パターン指定プロセス
骨格系発生
epithelial cell development
negative regulation of keratinocyte differentiation
epidermal cell division
anatomical structure formation involved in morphogenesis
前立腺発生
transcription by RNA polymerase II
squamous basal epithelial stem cell differentiation involved in prostate gland acinus development
ectoderm and mesoderm interaction
cellular response to DNA damage stimulus
female genitalia morphogenesis
odontogenesis of dentin-containing tooth
prostatic bud formation
positive regulation of cell cycle G1/S phase transition
positive regulation of mesenchymal cell proliferation
精子形成
multicellular organism aging
smooth muscle tissue development
positive regulation of fibroblast apoptotic process
animal organ morphogenesis
hair follicle morphogenesis
positive regulation of Notch signaling pathway
アポトーシス
クロマチンリモデリング
regulation of transcription, DNA-templated
regulation of neuron apoptotic process
positive regulation of apoptotic signaling pathway
regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process
transcription, DNA-templated
embryonic limb morphogenesis
negative regulation of mesoderm development
epidermis development
post-anal tail morphogenesis
response to gamma radiation
protein homotetramerization
Notchシグナリング
hair follicle development
neuron apoptotic process
polarized epithelial cell differentiation
proximal/distal pattern formation
細胞分化
positive regulation of keratinocyte proliferation
skin morphogenesis
上皮細胞の分化
膀胱発生
cellular response to UV
establishment of planar polarity
negative regulation of apoptotic process
negative regulation of transcription by RNA polymerase II
protein tetramerization
keratinocyte proliferation
positive regulation of osteoblast differentiation
regulation of epidermal cell division
negative regulation of transcription, DNA-templated
negative regulation of cellular senescence
intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage by p53 class mediator
交感神経系発生
establishment of skin barrier
morphogenesis of a polarized epithelium
keratinocyte differentiation
多細胞個体の発生
mitotic G1 DNA damage checkpoint signaling
cloacal septation
response to X-ray
positive regulation of transcription by RNA polymerase II
DNA damage response, signal transduction by p53 class mediator resulting in transcription of p21 class mediator
positive regulation of protein insertion into mitochondrial membrane involved in apoptotic signaling pathway
regulation of signal transduction by p53 class mediator
regulation of apoptotic process
老化
negative regulation of intracellular estrogen receptor signaling pathway
positive regulation of transcription, DNA-templated
positive regulation of somatic stem cell population maintenance
細胞増殖
epidermal cell differentiation
embryonic forelimb morphogenesis
embryonic hindlimb morphogenesis
skin epidermis development
cranial skeletal system development
発生プロセス
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)
NM_001114978
NM_001114979
NM_001114980
NM_001114981
NM_001114982

NM_003722
NM_001329144
NM_001329145
NM_001329146
NM_001329148
NM_001329149
NM_001329150
NM_001329964

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NM_001127260
NM_001127261
NM_001127262
NM_001127263

NM_001127264
NM_001127265
NM_011641

RefSeq
(タンパク質)
NP_001108450
NP_001108451
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NP_003713

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NP_001120735

NP_001120736
NP_001120737
NP_035771

場所
(UCSC)
Chr 3: 189.63 – 189.9 MbChr 3: 25.5 – 25.71 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

p63は、ヒトではTP63p63遺伝子にコードされるタンパク質である[5][6][7][8]

TP63遺伝子はp53がん抑制遺伝子の発見から約20年後に発見された遺伝子で、構造的類似性をもとにp73英語版とともにp53遺伝子ファミリーを構成する[9]p53p63p73の系統学的解析からは、このファミリーの中ではp63が最初に存在し、そこからp53p73が進化したことが示唆されている[10]

機能

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p63はp53ファミリーの転写因子である。p63-/-マウスでは四肢の欠損のほか、歯や乳腺など、間葉上皮の相互作用によって発生が行われる組織の欠損を含む、いくつかの発生上の欠陥がみられる。TP63遺伝子からは代替的プロモーターによって2つの主要なアイソフォーム(TAp63とΔNp63)が産生される。ΔNp63は皮膚の発生や成体幹細胞/前駆細胞の調節など複数の機能に関与している[11]。TAp63の機能は主にアポトーシスに関するものに限定されており、卵母細胞の完全性の維持に機能していることが示されている[12]。また、TAp63が心臓発生[13]早老[14]にも寄与していることが明らかにされている。

マウスではp63は膜タンパク質PERP英語版の転写を担っており、皮膚の正常な発生に必要である。ヒトのがんにおいても、p63はp53とともにPERPの発現を調節している[15]

卵母細胞の完全性

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卵母細胞では、染色体が正しく整列していない細胞や、修復が不可能な染色体を有する細胞をアポトーシスによって除去する独特な品質管理システムが存在する[16]。この監視システムは線虫やハエからヒトまで保存されており、p53ファミリーのタンパク質、特に脊椎動物ではp63タンパク質が中核的役割を果たしている[16]減数分裂時に相同組換え過程によって形成されたDNA二本鎖切断を修復できない卵母細胞は、p63と関連したアポトーシスによって除去される[16]

臨床的意義

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TP63遺伝子には、疾患の原因となる変異が少なくとも42種類発見されている[17]TP63の変異は口唇口蓋裂が特徴となる、いくつかの奇形症候群の原因となっている[18]TP63の変異は、AEC症候群英語版(ankyloblepharon-ectodermal defects-cleft lip/palate syndrome)、ADULT症候群英語版(acro-dermal-ungual-lacrimal-tooth syndrome)、EEC症候群英語版3型(ectrodactyly-ectodermal dysplasia-cleft lip/palate syndrome 3)、四肢-乳房症候群英語版(limb-mammary syndrome)、非症候群性口唇裂口蓋裂8型(isolated cleft lip/palate; orofacial cleft 8)と関連している[19]。近年、EEC症候群患者由来のiPS細胞を用いた実験によって、TP63の変異による上皮運命決定の欠陥が低分子化合物によって部分的にレスキューされる可能性が示されている[20]

抗p63抗体IHC063を用いて染色された前立腺がん組織

分子機構

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転写因子p63は、上皮のケラチノサイトの増殖と分化の重要な調節因子である。近年の研究では、p63のDNA結合ドメインにヘテロ接合型変異を有するEEC症候群患者由来の皮膚ケラチノサイトをモデルとして用いて、全体的な遺伝子調節変化の解析が行われている。p63変異ケラチノサイトでは、上皮遺伝子のダウンレギュレーションや非上皮遺伝子のアップレギュレーションなど、上皮細胞のアイデンティティが損なわれていた。さらに、p63結合の喪失や活発なエンハンサーの喪失がゲノムワイドに生じていた[21]。また、マルチオミクス英語版アプローチによって、p63やCTCFによるDNAループの形成機能の調節不全が疾患の新たな機序として明らかにされている。上皮ケラチノサイトでは、上皮遺伝子に近接するいくつかの遺伝子座は、CTCFによるクロマチン相互作用の内部で制御性クロマチンハブへと組織化されている。こうしたハブには連結された複数のDNAループが含まれており、その形成には静的なCTCFの結合を必要とするだけでなく、転写活性をもたらすためにp63のような細胞種特異的転写因子の結合も必要となる。この研究で提唱されたモデルでは、転写が活発に行われるDNAループの形成にp63が必要不可欠である可能性が示唆されている[22]

診断における利用

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免疫組織化学による主要な染色パターン。左上: 陰性、右上: 核、左下: 細胞質、右下: 膜。

p63に対する免疫染色は、頭頸部扁平上皮癌や、前立腺癌と良性前立腺組織との鑑別に有用である[23]。正常な前立腺では基底細胞のがp63で染色されるのに対し、前立腺癌は基底細胞を欠くため染色されない[24]。また、p63は肺癌において低分化扁平上皮癌と小細胞癌や腺癌との鑑別にも有用である。低分化扁平上皮癌は抗p63抗体によって強く染色されるが、小細胞癌や腺癌は染色されない[25]

筋分化した細胞では細胞質での染色が観察される[26]

相互作用

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p63はHNRNPAB英語版と相互作用することが示されている[27]。また、p63はエンハンサーを介してIRF6の転写を活性化する[18]

調節

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p63の発現がmiR-203英語版によって調節されており[28][29]、またタンパク質レベルでもUSP28によって調節されていることを示すエビデンスが得られている[30][31]

出典

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  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000073282 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022510 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
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  25. ^ “Distinction of pulmonary small cell carcinoma from poorly differentiated squamous cell carcinoma: an immunohistochemical approach”. Modern Pathology 18 (1): 111–8. (January 2005). doi:10.1038/modpathol.3800251. PMID 15309021. 
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  30. ^ Prieto-Garcia, C.; Hartmann, O; Reissland, M.; Braun, F.; Fischer, T.; Walz, S.; Fischer, A.; Calzado, M. et al. (Jun 2019). “The USP28-∆Np63 axis is a vulnerability of squamous tumours” (英語). bioRxiv: 683508. doi:10.1101/683508. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/683508v1. 
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関連文献

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関連項目

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  • AMACR英語版 - 前立腺癌のマーカーとなる他のタンパク質

外部リンク

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