インターロイキン-23
| IL12B | |
|---|---|
 IL12Bの結晶構造 | |
| 識別子 | |
| 略号 | IL12B |
| 他の略号 | CLMF2, NKSF2, p40 |
| Entrez | 3593 |
| HUGO | 5970 |
| OMIM | 161561 |
| PDB | 1F42 (RCSB PDB PDBe PDBj) |
| RefSeq | NM_002187 |
| UniProt | P29460 |
| 他のデータ | |
| 遺伝子座 | Chr. 5 q31.1-33.1 |
| interleukin 23, alpha subunit p19 | |
|---|---|
| 識別子 | |
| 略号 | IL23A |
| Entrez | 51561 |
| HUGO | 15488 |
| RefSeq | NM_016584 |
| 他のデータ | |
| 遺伝子座 | Chr. 12 q13.13 |
インターロイキン-23（英: interleukin-23、略称: IL-23）は、IL12B（IL-12p40）サブユニット（IL-12と共通）とIL23A（IL-23p19）サブユニットから構成されるヘテロ二量体型サイトカインであり[1]、Th17細胞の維持と増殖に重要なサイトカインである。IL-23はIL-12ファミリーのサイトカインである[2]。IL-23に対する機能的な受容体は同定されており、IL-12Rβ1とIL-23Rから構成される[3]。分裂促進因子によって活性化されたリンパ球では、IL-23Rには24種類のスプライシングバリアントが存在し[4]、またIL-23結合ドメインの一塩基多型によってもTh17細胞の活性化能に差異が生じる[5]。アドネクチン-2（Adnectin-2）はIL-23に結合し、IL-23/IL-23Rと競合する[6]。
発見
[編集]IL-23は、DNAX研究所のRobert Kasteleinらによって、計算的、生化学的、細胞免疫学的アプローチを用いて最初に記載された[1]。
機能
[編集]IL-23は炎症性サイトカインである。IL-23は、Th17細胞の維持と増殖に重要なサイトカインであることが示されている。Th17細胞は、Th17関連転写因子RORγtを活性化するIL-6とTGF-βによって極性化される。IL-23はRORγtを安定化してTh17細胞を適切に機能できる状態にし、細胞外寄生体（真菌類や細菌）に対する防御を媒介するIL-17、IL-21、IL-22、GM-CSFなどのエフェクターサイトカインを放出させる[7]。IL-23のTh17細胞に対する作用と同様の作用は、IL-23刺激によりTh17サイトカインを活発に分泌する3型自然リンパ球（ILC3）でもみられる[8]。NK細胞もIL-23受容体を発現しており、IFN-γの分泌の増加と抗体依存性細胞傷害の亢進という応答を示す。また、IL-23はCD4メモリーT細胞（ナイーブ細胞ではない）の増殖を誘導する[9]。上述の炎症促進作用に加えて、IL-23は血管新生も促進する[10]。
IL-23は主に活性化された樹状細胞、マクロファージまたは単球によって分泌される。自然リンパ球やγδT細胞もIL-23を産生する[2]。B細胞はBCRシグナルを介してIL-23を産生する[11]。パターン認識受容体によって認識される抗原刺激によって、IL-23の分泌は刺激される[12]。IL-23のバランスの異常や増大は自己免疫疾患やがんと関係しており、そのため治療研究の標的となっている[7]。樹状細胞で発現するIL-23は、TSLPによってさらに誘導される。TSLPはケラチノサイトで発現するアレルギー誘発性サイトカインであり、乾癬の病変部で上昇している。そのため、このサイトカインの阻害による樹状細胞の活性化の抑制、そしてそれに伴うIL-23の低下は、乾癬の治療法となる可能性がある[13]。真皮の樹状細胞は侵害受容神経細胞と接触しており、この接触を薬理学的に遮断することができれば、IL-23を産生する樹状細胞は存在しなくなる。IL-23が存在しなければ、乾癬患者の皮膚には炎症細胞も存在しなくなると考えられる[14]。IL-23は細菌性髄膜炎の際にも上昇する。この産生は上皮の調節異常と炎症を引き起こす[15]。
IL-23の発見以前には、IL-12が炎症マウスモデルにおける重要なメディエーターとして提唱されていた[16]。しかし、IL-12の役割の調査を目的とした多くの研究ではIL-12p40の活性の遮断が行われたため、想定されていたほど特異的な結果は得られなかった。また、IL-12p35の機能を遮断した研究では、IL-12を形成する双方のサブユニットがIL-12のみを形成しているのであればIL-12p40を標的としたものと同じ結果が得られるはずであるが、そうはならなかった[17]。また、ヨーネ菌Mycobacterium avium subspecies paratuberculosisに刺激された単球由来マクロファージもIL-23の発見に寄与した。ヨーネ病のウシではIL-23が上昇している[18]。
IL-12p40の結合パートナーの可能性がある他の因子が発見されたことで、IL-12の役割は見直された。多発性硬化症のマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎に関する研究により、観察されていた炎症の原因はそれまで考えられていたIL-12ではなく、IL-23であることが示された[19]。その後、関節炎[20]、腸炎[21][22][23]、乾癬[24]など、それまでIL-12が関与しているとされていた他の多くの免疫病理モデルにおいても、IL-23が炎症の発生を促進することが示された。
低濃度のIL-23は肺がん細胞の増殖を促進する一方で、高濃度のIL-23は肺がん細胞の増殖を阻害する[25]。非小細胞性肺がんの患者の血清中にはIL-23とIL-23Rが同定されており、これらは予後に関する血清マーカーとなる可能性がある[26]。またIL-23は、動脈硬化、高血圧、大動脈解離、心肥大、心筋梗塞、急性心障害などの心血管疾患を進行させる可能性がある。
モノクローナル抗体
[編集]IL-23は炎症性疾患の治療標的の1つである[6]。このサイトカインに対するモノクローナル抗体であるウステキヌマブは、特定の自己免疫疾患の治療で臨床使用されている[27]。グセルクマブもIL-23に対するモノクローナル抗体である。IL-23を遮断することでTh17細胞の免疫応答とIL-17の産生に間接的に影響を与え、乾癬の臨床症状を遅らせることができる[28]。IL17Aのアンタゴニストであるイキセキズマブは、IL-23のp19サブユニットの阻害剤であるグセルクマブ、チルドラキズマブ、リサンキズマブよりも乾癬の治療効果の発現が速いことが報告されている[29]。
シグナル伝達
[編集]IL-23ヘテロ二量体は受容体複合体に結合する。p19サブユニットはIL-23R、p40サブユニットはIL-12Rβ1に結合し、JAK2とTYK2をリクルートする。JAK2とTYK2はSTAT3とSTAT4をリン酸化してシグナルを伝達する。STATは二量体化して核内で標的遺伝子の転写を活性化する。STAT3はRORγtの発現やTh17関連サイトカインの転写などの重要なTh17発生特性を担っている[7]。脳では、IL-23はγδT細胞を活性化してIL-17を過剰発現させて炎症反応に寄与し、特発性脳内出血後の二次的脳損傷に重要な役割を果たしている[30]。
出典
[編集]- ^ a b “Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12”. Immunity 13 (5): 715–25. (November 2000). doi:10.1016/S1074-7613(00)00070-4. PMID 11114383.
- ^ a b “Current perspective on the role of the interleukin-23/interleukin-17 axis in inflammation and disease (chronic arthritis and psoriasis)”. ImmunoTargets and Therapy 4: 185–90. (2015-10-01). doi:10.2147/ITT.S62870. PMC 4918258. PMID 27471723.
- ^ “A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rbeta1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R”. Journal of Immunology 168 (11): 5699–708. (June 2002). doi:10.4049/jimmunol.168.11.5699. PMID 12023369.
- ^ “Identification and characterization of multiple splice forms of the human interleukin-23 receptor alpha chain in mitogen-activated leukocytes”. Genes and Immunity 9 (7): 631–9. (October 2008). doi:10.1038/gene.2008.64. PMID 18754016.
- ^ “The human IL-23 receptor rs11209026 A allele promotes the expression of a soluble IL-23R-encoding mRNA species”. Journal of Immunology 194 (3): 1062–8. (February 2015). doi:10.4049/jimmunol.1401850. PMID 25552541.
- ^ a b “Hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry applied to IL-23 interaction characteristics: potential impact for therapeutics”. Expert Review of Proteomics 12 (2): 159–69. (April 2015). doi:10.1586/14789450.2015.1018897. PMC 4409866. PMID 25711416.
- ^ a b c “Interleukin-23: as a drug target for autoimmune inflammatory diseases”. Immunology 135 (2): 112–24. (February 2012). doi:10.1111/j.1365-2567.2011.03522.x. PMC 3277713. PMID 22044352.
- ^ “ILC3 function as a double-edged sword in inflammatory bowel diseases”. Cell Death & Disease 10 (4): 315. (April 2019). doi:10.1038/s41419-019-1540-2. PMC 6453898. PMID 30962426.
- ^ “Regulation of Memory T Cells by Interleukin-23”. International Archives of Allergy and Immunology 169 (3): 157–62. (2016). doi:10.1159/000445834. PMID 27100864.
- ^ “IL-23 promotes tumour incidence and growth”. Nature 442 (7101): 461–5. (July 2006). Bibcode: 2006Natur.442..461L. doi:10.1038/nature04808. PMID 16688182.
- ^ “Type I cytokine profiles of human naïve and memory B lymphocytes: a potential for memory cells to impact polarization”. Immunology 118 (1): 66–77. (May 2006). doi:10.1111/j.1365-2567.2006.02342.x. PMC 1782263. PMID 16630024.
- ^ “Toll-like receptor 2 (TLR2) and TLR4 differentially activate human dendritic cells”. The Journal of Biological Chemistry 276 (40): 37692–9. (October 2001). doi:10.1074/jbc.M105927200. PMID 11477091.
- ^ “Thymic stromal lymphopoietin links keratinocytes and dendritic cell-derived IL-23 in patients with psoriasis”. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 134 (2): 373–81. (August 2014). doi:10.1016/j.jaci.2014.04.022. PMID 24910175.
- ^ “Nociceptive sensory neurons drive interleukin-23-mediated psoriasiform skin inflammation”. Nature 510 (7503): 157–61. (June 2014). Bibcode: 2014Natur.510..157R. doi:10.1038/nature13199. PMC 4127885. PMID 24759321.
- ^ “Elevations of novel cytokines in bacterial meningitis in infants”. PLOS ONE 13 (2): e0181449. (2018-02-02). Bibcode: 2018PLoSO..1381449S. doi:10.1371/journal.pone.0181449. PMC 5796685. PMID 29394248.
- ^ “Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against interleukin 12”. The Journal of Experimental Medicine 181 (1): 381–6. (January 1995). doi:10.1084/jem.181.1.381. PMC 2191822. PMID 7528773.
- ^ “Experimental autoimmune encephalitis and inflammation in the absence of interleukin-12”. The Journal of Clinical Investigation 110 (4): 493–7. (August 2002). doi:10.1172/JCI15751. PMC 150420. PMID 12189243.
- ^ “paratuberculosis Drives an Innate Th17-Like T Cell Response Regardless of the Presence of Antigen-Presenting Cells” (英語). Frontiers in Veterinary Science 7: 108. (2020). doi:10.3389/fvets.2020.00108. PMC 7089878. PMID 32258066.
- ^ “Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”. Nature 421 (6924): 744–8. (February 2003). Bibcode: 2003Natur.421..744C. doi:10.1038/nature01355. PMID 12610626.
- ^ “Divergent pro- and antiinflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation”. The Journal of Experimental Medicine 198 (12): 1951–7. (December 2003). doi:10.1084/jem.20030896. PMC 2194162. PMID 14662908.
- ^ “IL-23 is essential for T cell-mediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6”. The Journal of Clinical Investigation 116 (5): 1310–6. (May 2006). doi:10.1172/JCI21404. PMC 1451201. PMID 16670770.
- ^ “IL-23 plays a key role in Helicobacter hepaticus-induced T cell-dependent colitis”. The Journal of Experimental Medicine 203 (11): 2485–94. (October 2006). doi:10.1084/jem.20061082. PMC 2118119. PMID 17030948.
- ^ “Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation”. The Journal of Experimental Medicine 203 (11): 2473–83. (October 2006). doi:10.1084/jem.20061099. PMC 2118132. PMID 17030949.
- ^ “IL-23 stimulates epidermal hyperplasia via TNF and IL-20R2-dependent mechanisms with implications for psoriasis pathogenesis”. The Journal of Experimental Medicine 203 (12): 2577–87. (November 2006). doi:10.1084/jem.20060244. PMC 2118145. PMID 17074928.
- ^ “Interleukin 23 regulates proliferation of lung cancer cells in a concentration-dependent way in association with the interleukin-23 receptor”. Carcinogenesis 34 (3): 658–66. (March 2013). doi:10.1093/carcin/bgs384. PMID 23250909.
- ^ “Prognostic value of serum soluble interleukin-23 receptor and related T-helper 17 cell cytokines in non-small cell lung carcinoma”. Cancer Science 111 (4): 1093–1102. (April 2020). doi:10.1111/cas.14343. PMC 7156824. PMID 32020720.
- ^ “Ustekinumab”. mAbs 1 (3): 216–21. (2009). doi:10.4161/mabs.1.3.8593. PMC 2726595. PMID 20069753.
- ^ “Comparison of cumulative clinical benefits of biologics for the treatment of psoriasis over 16 weeks: Results from a network meta-analysis”. Journal of the American Academy of Dermatology 82 (5): 1138–1149. (May 2020). doi:10.1016/j.jaad.2019.12.038. PMID 31884091.
- ^ “Indirect comparisons of ixekizumab versus three interleukin-23 p19 inhibitors in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis - efficacy findings up to week 12”. The Journal of Dermatological Treatment: 1–8. (April 2020). doi:10.1080/09546634.2020.1747592. PMID 32299269.
- ^ “Role and mechanisms of cytokines in the secondary brain injury after intracerebral hemorrhage”. Prog. Neurobiol. 178: 101610. (March 2019). doi:10.1016/j.pneurobio.2019.03.003. PMID 30923023.