Hippoシグナル伝達経路
Hippoシグナル伝達経路(Hippoシグナルでんたつけいろ、英: Hippo signaling pathway)またはSalvador-Warts-Hippo(SWH) 経路(Salvador-Warts-Hippoけいろ)は、動物において、細胞増殖とアポトーシスの調節を通じて器官のサイズを制御するシグナル伝達経路である。この経路の名称は、ショウジョウバエDrosphilaで重要なシグナル伝達因子の1つであるプロテインキナーゼHippo(Hpo)に由来する。Hippoをコードする遺伝子の変異は組織の過成長をもたらし、カバのような(hippopotamus-like)表現型をもたらす。
発生生物学における基本的な疑問の1つは、器官は特定のサイズに達した後、どのようにして成長を止めるのかということである。器官の成長は、細胞分裂やプログラム細胞死(アポトーシス)など、細胞レベルで生じるいくつかの過程に依存している。Hippoシグナル伝達経路は、細胞増殖の抑制とアポトーシスの促進に関与している。多くのがんは抑制を受けない細胞分裂という特徴を有するため、このシグナル伝達経路はヒトのがん研究において重要性が増している[1]。またHippoシグナル伝達経路は、幹細胞や組織特異的な前駆細胞の自己複製と増殖にも重要な役割を果たしている[2]。
Hippoシグナル伝達経路は高度に保存されているようである。Hippo経路の構成要素の大部分はキイロショウジョウバエDrosophila melanogasterで遺伝的モザイク法によるスクリーニングを用いて同定され、それらはその後哺乳類でもオルソログが発見された。このように、ショウジョウバエでのこの経路の解明は、哺乳類でがん遺伝子またはがん抑制遺伝子として機能する多くの遺伝子の同定に寄与してきた。
機構
[編集]Hippo経路は、HpoがプロテインキナーゼWarts(Wts)をリン酸化する、というコアキナーゼカスケードから構成される[3][4]。Hpo(哺乳類ではMST1、MST2)はSte20ファミリーのプロテインキナーゼである。この高度に保存されたセリン/スレオニンキナーゼファミリーは、細胞増殖、アポトーシス、ストレス応答など、いくつかの細胞過程を調節する[5]。Wts(哺乳類ではLATS1、LATS2)は、リン酸化されることで活性化される。Misshapen(Msn、哺乳類ではMAP4K4、MAP4K6、MAP4K7)とHappyhour(Hppy、哺乳類ではMAP4K1、MAP4K2、MAP4K3、MAP4K5)もHpoと並行してWtsを活性化する[6][7][8]。WtsはNDRキナーゼのメンバーであり、NDRキナーゼは細胞周期の進行、成長、発生の調節因子であることが知られている[9]。Salvador(Sav、哺乳類ではSAV1)とMob as tumor suppressor(Mats、哺乳類ではMOBKL1A、MOBKL1B)という2つのタンパク質がWtsの活性化を促進することが知られている。SavはWWドメイン含有タンパク質であり、このタンパク質にはトリプトファンとプロリンを含む高度に保存された配列が存在する[10]。HpoはSavに対して結合とリン酸化を行い、このHpo-Sav間相互作用はWtsのリン酸化を促進することから、Savは足場タンパク質として機能している可能性がある[11]。HpoはMatsもリン酸化して活性化し、MatsはWtsに結合してWtsのキナーゼ活性を強化する[12]。
活性化されたWtsは転写コアクチベーターYorkie(Yki)をリン酸化して不活性化する。Yki自身はDNAに結合することはできないが、活性化状態のYkiは転写因子Scalloped(Sd)に結合し、Yki-Sd複合体は核に局在するようになる。これによって、細胞周期の進行を促進するサイクリンEや、アポトーシスを防ぐdiap1など、器官の成長を促進するいくつかの遺伝子の発現を可能にする[13]。Ykiは、細胞数に影響を与える正の成長調節因子であるbantam miRNAの発現も活性化する[14][15]。そのため、WtsによるYkiの不活性化はこれらの成長促進調節因子の転写を抑制し、成長を阻害することとなる。WtsはYkiのセリン168番をリン酸化することでYkiと14-3-3タンパク質との結合を促進する。14-3-3タンパク質はYkiの細胞質への隔離を助け、核内への移行を防ぐ。哺乳類には2つのYkiのオルソログYAPとTAZ/WWTR1が存在する[16]。YAPとTAZは活性化されると、p73、RUNX2、TEADファミリーなど、いくつかの転写因子に結合する[17]。マウスとヒトの上皮細胞では、YAPはHOXA1とHOXC13の発現を調節する[18]。
コアHpo/Wtsキナーゼカスケードの上流の調節因子には、膜貫通タンパク質Fatといくつかの膜結合タンパク質がある。非典型的カドヘリンであるFat(哺乳類ではFAT1からFAT4)は受容体として機能している可能性があるが、細胞外リガンドは同定されていない。組織のパターン形成において、Fatは他の非典型的カドヘリンであるDachsous(Ds、哺乳類ではDCHS1)と結合することが知られているが[19]、組織の成長の調節におけるDsの役割は不明である。しかしながら、FatはHpo経路の上流の調節因子として認識されている。Fatは頂端部に局在するタンパク質Expanded(Ex、哺乳類ではFRMD6/Willin)を介してHpoを活性化する。Exは他の2つの頂端部局在タンパク質Kibra(哺乳類ではKIBRA)とMerlin(Mer、哺乳類ではNF2)と相互作用し、Kibra-Ex-Mer(KEM)複合体を形成する。ExとMerはFERMドメイン含有タンパク質であり、KibraはSav同様、WWドメイン含有タンパク質である[20]。KEM複合体はHpoキナーゼカスケードと物理的に相互作用し、コアキナーゼカスケードを細胞膜に局在させて活性化する[3]。またFatは、Ex/Hpo非依存的に非定型ミオシンDachsの阻害を介してのWtsの調節も行う。通常、DachsはWtsに結合して分解を促進する[21]。
がん
[編集]ショウジョウバエでは、Hippoシグナル伝達経路はSav、Wts、Hpoなどからなるキナーゼカスケードが関与する[22]。Hippoシグナル伝達に関与する遺伝子の多くはがん抑制遺伝子として認識されているが、Yki/YAP/TAZはがん遺伝子として同定されている。YAP/TAZはがん細胞をがん幹細胞へリプログラミングすることができる[23]。YAPはヒトのがんの一部、乳がん、大腸がん、肝がんなどで上昇している[24][25][26]。このことは、YAPの近年発見された機能である、接触阻害の克服によって説明可能かもしれない。接触阻害は正常細胞が in vitroとin vivoで成長を制御する基本的性質で、細胞がコンフルエントに達した(細胞培養の場合)[27]、もしくは体内の可能な空間を全て占有して互いに接触するようになった後に増殖が止まる性質である。この性質はがん細胞では一般的に失われており、がん細胞は制御を受けない形で増殖を行う[28]。実際に、YAPの過剰発現は接触阻害に対抗する[29]。
がん抑制遺伝子として認識されている経路構成要素の多くは、ヒトのがんで変異している。例えば、FAT4の変異は乳がんでみられ[30]、NF2は家族性と孤発性の神経鞘腫で変異している[31]。さらに、ヒトのがん細胞株のいくつかはSAV1とMOBK1Bに変異が生じている[32][33]。しかしながら、マーク・カーシュナーとTaran Gujralによる近年の研究では、Hippo経路の構成要素のがんにおける役割は以前考えられていたよりも微妙なものであることが示された。Hippo経路の不活性化は、FDAの承認を受けた15種類の抗がん剤に対する感受性を高めた[34]。他の研究では、Hippo経路のキナーゼLATS1/2はがん免疫を抑制することがマウスで示された[35]。Vivace TherapeuticsとGeneral Biotechnologiesの子会社のNivien Therapeuticsのベンチャー2社は、Hippo経路を標的としたキナーゼ阻害剤の積極的な開発を行っている[36][37]。
ヒトの器官のサイズの調節
[編集]心臓は哺乳類の発生時に最初に形成される器官である。適切なサイズで適切に機能する心臓は、生涯にわたって必要不可欠である。外傷や疾患による心筋細胞の喪失は心不全を引き起こし、罹患率と死亡率の多くを占める。残念ながら、成人の心臓の再生能力は限られている。Hippo経路は、細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを促進し、幹細胞や前駆細胞の運命を調節し、そして一部の条件下では細胞のサイズを制限することで器官のサイズを制御する、進化的に保存された役割を果たしていることが近年特定された。研究は、この経路が心筋細胞の増殖と心臓のサイズに重要な役割を果たしていることを示していた。Hippo経路の不活性化、またはYAPコアクチベーターの活性化は心臓の再生能力を改善した。機械的ストレス、Gタンパク質共役受容体シグナル伝達、酸化ストレスなど、Hippo経路の上流の既知のシグナルのいくつかは、心臓の生理に重要な役割を果たすことが知られている。さらに、YAPは複数の転写機構によって心筋細胞の運命を調節することが示されている[38][39]。
遺伝子名の混乱
[編集]HippoのTAZタンパク質は、しばしばHippo経路とは無関係なTAZ遺伝子と混同される。TAZ遺伝子はタファジンをコードする。Hippo経路のTAZタンパク質をコードする遺伝子の公式名はWWTR1である。また、MSTとMST2の公式名は、それぞれSTK4とSTK3である。バイオインフォマティクスのデータベースでは公式遺伝子シンボルが利用され、商用のPCRプライマーやsiRNAでも公式遺伝子名が利用されている。
要約表
[編集]キイロショウジョウバエ | ヒトのオルソログ | タンパク質の説明とHippoシグナル伝達経路における役割 |
---|---|---|
Dachsous (Ds) | DCHS1, DCHS2 | Fat受容体のリガンドとして機能する可能性のある非典型的カドヘリン |
Fat (Ft) | FAT1, FAT2, FAT3, FAT4 | Hippo経路の受容体として機能する可能性のある非典型的カドヘリン |
Expanded (Ex) | FRMD6 | Kibra、Merと結合してコアキナーゼカスケードの上流調節因子となる、FERMドメイン含有頂端タンパク質 |
Dachs (Dachs) | Wtsに結合して分解を促進する非定型ミオシン | |
Kibra (Kibra) | WWC1 | Ex、Merと結合してコアキナーゼカスケードの上流調節因子となる、WWドメイン含有頂端タンパク質 |
Merlin (Mer) | NF2 | Ex、Kibraと結合してコアキナーゼカスケードの上流調節因子となる、FERMドメイン含有頂端タンパク質 |
Hippo (Hpo) | MST1, MST2 | Wtsをリン酸化して活性化するSte20型キナーゼ |
Salvador (Sav) | SAV1 | HpoによるWtsのリン酸化を促進する、足場タンパク質として機能する可能性のあるWWドメイン含有タンパク質 |
Warts (Wts) | LATS1, LATS2 | Ykiをリン酸化して不活性化するNDRキナーゼ |
Mob as tumor suppressor (Mats) | MOBKL1A, MOBKL1B | Wtsに結合し、その触媒活性を高めるキナーゼ |
Yorkie (Yki) | YAP, TAZ/WWTR1 | 活性化型である非リン酸化型でSdに結合し、細胞成長と細胞増殖の促進とアポトーシスの抑制を担う標的遺伝子を活性化する転写コアクチベーター |
Scalloped (Sd) | TEAD1, TEAD2, TEAD3, TEAD4 | Ykiに結合して標的遺伝子の発現を調節する転写因子 |
出典
[編集]- ^ “Filling out the Hippo pathway”. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 8 (8): 613–21. (August 2007). doi:10.1038/nrm2221. PMID 17622252.
- ^ “The Hippo pathway in organ size control, tissue regeneration and stem cell self-renewal”. Nature Cell Biology 13 (8): 877–83. (August 2011). doi:10.1038/ncb2303. PMC 3987945. PMID 21808241 .
- ^ a b “The hippo signaling pathway in development and cancer”. Developmental Cell 19 (4): 491–505. (October 2010). doi:10.1016/j.devcel.2010.09.011. PMC 3124840. PMID 20951342 .
- ^ “Mechanisms of Hippo pathway regulation”. Genes & Development 30 (1): 1–17. (January 2016). doi:10.1101/gad.274027.115. PMC 4701972. PMID 26728553 .
- ^ “The Ste20 group kinases as regulators of MAP kinase cascades”. Trends in Cell Biology 11 (5): 220–30. (May 2001). doi:10.1016/S0962-8924(01)01980-8. PMID 11316611.
- ^ “MAP4K family kinases act in parallel to MST1/2 to activate LATS1/2 in the Hippo pathway”. Nature Communications 6: 8357. (October 2015). doi:10.1038/ncomms9357. PMC 4600732. PMID 26437443 .
- ^ “Identification of Happyhour/MAP4K as Alternative Hpo/Mst-like Kinases in the Hippo Kinase Cascade”. Developmental Cell 34 (6): 642–55. (September 2015). doi:10.1016/j.devcel.2015.08.014. PMC 4589524. PMID 26364751 .
- ^ “The conserved misshapen-warts-Yorkie pathway acts in enteroblasts to regulate intestinal stem cells in Drosophila”. Developmental Cell 31 (3): 291–304. (November 2014). doi:10.1016/j.devcel.2014.09.012. PMC 4254555. PMID 25453828 .
- ^ “Nuclear DBF-2-related kinases are essential regulators of cytokinesis in bloodstream stage Trypanosoma brucei”. The Journal of Biological Chemistry 285 (20): 15356–68. (May 2010). doi:10.1074/jbc.M109.074591. PMC 2865264. PMID 20231285 .
- ^ “WWP, a new amino acid motif present in single or multiple copies in various proteins including dystrophin and the SH3-binding Yes-associated protein YAP65”. Biochemical and Biophysical Research Communications 205 (2): 1201–5. (December 1994). doi:10.1006/bbrc.1994.2793. PMID 7802651.
- ^ “hippo encodes a Ste-20 family protein kinase that restricts cell proliferation and promotes apoptosis in conjunction with salvador and warts”. Cell 114 (4): 445–56. (August 2003). doi:10.1016/S0092-8674(03)00549-X. PMID 12941273.
- ^ “Mob as tumor suppressor is activated by Hippo kinase for growth inhibition in Drosophila”. The EMBO Journal 26 (7): 1772–81. (April 2007). doi:10.1038/sj.emboj.7601630. PMC 1847660. PMID 17347649 .
- ^ “The Hippo signaling pathway coordinately regulates cell proliferation and apoptosis by inactivating Yorkie, the Drosophila Homolog of YAP”. Cell 122 (3): 421–34. (August 2005). doi:10.1016/j.cell.2005.06.007. PMID 16096061.
- ^ “The Hippo pathway regulates the bantam microRNA to control cell proliferation and apoptosis in Drosophila”. Cell 126 (4): 767–74. (August 2006). doi:10.1016/j.cell.2006.07.013. PMID 16923395.
- ^ “The bantam microRNA is a target of the hippo tumor-suppressor pathway”. Current Biology 16 (19): 1895–904. (October 2006). doi:10.1016/j.cub.2006.08.057. PMID 16949821.
- ^ “YAP, TAZ, and Yorkie: a conserved family of signal-responsive transcriptional coregulators in animal development and human disease”. Biochemistry and Cell Biology 87 (1): 77–91. (February 2009). doi:10.1139/O08-114. PMID 19234525.
- ^ “Herding Hippos: regulating growth in flies and man”. Current Opinion in Cell Biology 21 (6): 837–43. (December 2009). doi:10.1016/j.ceb.2009.09.010. PMID 19846288.
- ^ “YAP regulates the expression of Hoxa1 and Hoxc13 in mouse and human oral and skin epithelial tissues”. Molecular and Cellular Biology 35 (8): 1449–61. (April 2015). doi:10.1128/MCB.00765-14. PMC 4372702. PMID 25691658 .
- ^ “Action of fat, four-jointed, dachsous and dachs in distal-to-proximal wing signaling”. Development 131 (18): 4489–500. (September 2004). doi:10.1242/dev.01315. PMID 15342474.
- ^ “The WW domain protein Kibra acts upstream of Hippo in Drosophila”. Developmental Cell 18 (2): 309–16. (February 2010). doi:10.1016/j.devcel.2009.12.013. PMID 20159600.
- ^ “Delineation of a Fat tumor suppressor pathway”. Nature Genetics 38 (10): 1142–50. (October 2006). doi:10.1038/ng1887. PMID 16980976.
- ^ “Yki - Transcriptional coactivator yorkie - Drosophila melanogaster (Fruit fly) - yki gene & protein”. 2021年4月23日閲覧。
- ^ “The biology of YAP/TAZ: hippo signaling and beyond”. Physiological Reviews 94 (4): 1287–312. (October 2014). doi:10.1152/physrev.00005.2014. PMID 25287865.
- ^ “Regulation of organ size: insights from the Drosophila Hippo signaling pathway”. Developmental Dynamics 238 (7): 1627–37. (July 2009). doi:10.1002/dvdy.21996. PMID 19517570.
- ^ “Identification and validation of oncogenes in liver cancer using an integrative oncogenomic approach”. Cell 125 (7): 1253–67. (June 2006). doi:10.1016/j.cell.2006.05.030. PMC 3026384. PMID 16814713 .
- ^ “Expression of Yes-associated protein in common solid tumors”. Human Pathology 39 (11): 1582–9. (November 2008). doi:10.1016/j.humpath.2008.04.012. PMC 2720436. PMID 18703216 .
- ^ “Growth regulatory effects of cellular interaction”. Nature 213 (5081): 1102–6. (March 1967). doi:10.1038/2131102a0. PMID 6029791.
- ^ “The hallmarks of cancer”. Cell 100 (1): 57–70. (January 2000). doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. PMID 10647931.
- ^ “Inactivation of YAP oncoprotein by the Hippo pathway is involved in cell contact inhibition and tissue growth control”. Genes & Development 21 (21): 2747–61. (November 2007). doi:10.1101/gad.1602907. PMC 2045129. PMID 17974916 .
- ^ “Identification of Fat4 as a candidate tumor suppressor gene in breast cancers”. International Journal of Cancer 124 (4): 793–8. (February 2009). doi:10.1002/ijc.23775. PMC 2667156. PMID 19048595 .
- ^ “Neurofibromatosis type 2”. Journal of Medical Genetics 37 (12): 897–904. (December 2000). doi:10.1136/jmg.37.12.897. PMC 1734496. PMID 11106352 .
- ^ “salvador Promotes both cell cycle exit and apoptosis in Drosophila and is mutated in human cancer cell lines”. Cell 110 (4): 467–78. (August 2002). doi:10.1016/S0092-8674(02)00824-3. PMID 12202036.
- ^ “Control of cell proliferation and apoptosis by mob as tumor suppressor, mats”. Cell 120 (5): 675–85. (March 2005). doi:10.1016/j.cell.2004.12.036. PMID 15766530.
- ^ “Hippo pathway mediates resistance to cytotoxic drugs”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 114 (18): E3729–E3738. (May 2017). doi:10.1073/pnas.1703096114. PMC 5422801. PMID 28416665 .
- ^ “The Hippo Pathway Kinases LATS1/2 Suppress Cancer Immunity”. Cell 167 (6): 1525–1539.e17. (December 2016). doi:10.1016/j.cell.2016.11.005. PMC 5512418. PMID 27912060 .
- ^ “Vivace uncloaks with $40M, U.S.-China backing for cancer trials”. FierceBiotech. 2017年11月4日閲覧。
- ^ “General Biotechnologies”. Crunchbase. 2017年11月4日閲覧。
- ^ “Mst1 and Mst2 kinases: regulations and diseases”. Cell & Bioscience 3 (1): 31. (August 2013). doi:10.1186/2045-3701-3-31. PMC 3849747. PMID 23985272 .
- ^ “The evolutionary history of YAP and the hippo/YAP pathway”. Molecular Biology and Evolution 28 (8): 2403–17. (August 2011). doi:10.1093/molbev/msr065. PMID 21415026.
関連文献
[編集]- “Hippo Signaling in the Liver Regulates Organ Size, Cell Fate, and Carcinogenesis”. Gastroenterology 152 (3): 533–545. (February 2017). doi:10.1053/j.gastro.2016.10.047. PMC 5285449. PMID 28003097 .
- “Hippo/YAP signaling pathway mitigates blood-brain barrier disruption after cerebral ischemia/reperfusion injury”. Behavioural Brain Research 356: 8–17. (January 2019). doi:10.1016/j.bbr.2018.08.003. PMC 6193462. PMID 30092249 .
- Valentina Rausch, Carsten G. Hansen (2020). The Hippo Pathway, YAP/TAZ, and the Plasma Membrane. Trends in Cell Biology https://doi.org/10.1016/j.tcb.2019.10.005