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サイクリンF

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
CCNFから転送)
CCNF
識別子
記号CCNF, FBX1, FBXO1, cyclin F, FTDALS5
外部IDOMIM: 600227 MGI: 102551 HomoloGene: 1335 GeneCards: CCNF
遺伝子の位置 (ヒト)
16番染色体 (ヒト)
染色体16番染色体 (ヒト)[1]
16番染色体 (ヒト)
CCNF遺伝子の位置
CCNF遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点2,429,394 bp[1]
終点2,458,854 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
17番染色体 (マウス)
染色体17番染色体 (マウス)[2]
17番染色体 (マウス)
CCNF遺伝子の位置
CCNF遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点24,441,172 bp[2]
終点24,470,458 bp[2]
RNA発現パターン


さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 血漿タンパク結合
ubiquitin-protein transferase activity
protein kinase activity
cyclin-dependent protein serine/threonine kinase regulator activity
プロテインキナーゼ結合
細胞の構成要素 細胞核
細胞骨格
SCF複合体
中心小体
細胞質
中心体
細胞質基質
細胞結合
cyclin-dependent protein kinase holoenzyme complex
生物学的プロセス regulation of cell cycle
re-entry into mitotic cell cycle
protein ubiquitination
negative regulation of centrosome duplication
SCF-dependent proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process
細胞周期
細胞分裂
胎座
protein polyubiquitination
翻訳後修飾
regulation of cyclin-dependent protein serine/threonine kinase activity
体細胞分裂
タンパク質リン酸化
regulation of mitotic nuclear division
positive regulation of cell population proliferation
positive regulation of cell cycle
mitotic cell cycle phase transition
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_001761
NM_001323538

NM_007634

RefSeq
(タンパク質)

NP_001310467
NP_001752

NP_031660

場所
(UCSC)
Chr 16: 2.43 – 2.46 MbChr 16: 24.44 – 24.47 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

サイクリンF: cyclin F)は、ヒトではCCNF遺伝子にコードされるタンパク質である[5][6]

機能

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サイクリンFはサイクリンファミリーのメンバーである。サイクリンはサイクリン依存性キナーゼに結合して活性化することで、細胞周期の移行の調節に重要な役割を果たす。サイクリンFはFボックスタンパク質ファミリーにも属し、このファミリーは約40アミノ酸からなるFボックスモチーフを有することで特徴づけられる。Fボックスタンパク質はSCF複合体SKP1英語版-Cullin-F-box)と呼ばれるユビキチンリガーゼ複合体の4つのサブユニットの1つを構成しており、WD40ドメインを有するFbxw、ロイシンリッチリピートを有するFbxl、そしてこれらとは異なるタンパク質相互作用モジュールを有する、もしくは識別可能なモチーフを持たないFbxoの3つのクラスに分類される。サイクリンFはFbxoに分類され、またFボックスモチーフが最初に同定されたタンパク質の1つである[6]

発見と特性

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CCNF遺伝子は1994年に、スティーブン・エレッジの研究室によって出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeを用いた実験から最初に発見された[7]。同時期に、Anna-Maria Frischaufの研究室による多発性嚢胞腎の新規候補遺伝子の探索の過程で、新たなサイクリンとしてサイクリンFが同定された[8]CCNF遺伝子はヒトゲノム上では16p13.3に位置し、17個のエクソンから構成される[7]。この遺伝子にコードされるサイクリンFタンパク質は786アミノ酸から構成され、予測分子量は87kである[7]。サイクリンFはFボックスタンパク質ファミリーの主要なメンバーであり、このファミリーのタンパク質には約40アミノ酸からなるFボックスと呼ばれるモチーフが存在する[7]

配列や発現パターンの面では、サイクリンFはサイクリンAと最もよく類似している[7]。さらに、PEST配列英語版の存在、タンパク質の量や局在、細胞周期による調節を受けるmRNA、細胞周期やその進行に影響を及ぼすことなど、サイクリンに共通した他の特徴もみられる[7]。サイクリンFはサイクリン依存性キナーゼを必要とせずに細胞周期を監視し、調節することができるという点で、他のサイクリンとは異なる[9]。その代わりにサイクリンFはSCF複合体の基質受容体として機能し、疎水的パッチを介してCP110英語版RRM2英語版といった下流標的と直接相互作用することがMichele Paganoの研究室によって示されている[9]

発現パターン

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サイクリンFのmRNAはヒトの全ての組織で発現しているが、発現量は組織によって異なる[7]。細胞内では内に最も豊富に存在し、その量は細胞周期の段階によって変動する[7]。発現パターンはサイクリンAとよく類似しており、S期に上昇が始まり、G2にピークに達する[7]

役割

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サイクリンFは、中心体の複製、遺伝子の転写、DNAの合成や安定性、修復に重要なタンパク質と相互作用する。

RRM2

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RRM2英語版リボヌクレオチドレダクターゼであり、リボヌクレオチドからデオキシリボヌクレオチドへの変換を担う酵素である。デオキシリボヌクレオシド三リン酸(dNTPs)はDNA複製や修復時のDNA合成に必要不可欠である[10]。サイクリンFはRRM2と相互作用して細胞内でのdNTPsの産生を制御し、ゲノム不安定性や変異を回避する[11]

CP110

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中心体に局在するサイクリンFは、中心体複製に関与するタンパク質CP110英語版の濃度調節に必要である[12]。CP110はG2期にユビキチン化を介した分解によって調節されており、この調節は中心体の複製が細胞周期に1度だけ行われるよう保証しており、有糸分裂の異常の防止に寄与している[12]

NuSAP

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NuSAP英語版はサイクリンFの基質であり、細胞分裂に関与している[13]。NuSAPは紡錘体の組み立て過程に必要な微小管結合タンパク質であり、その機能は微小管やクロマチンと相互作用して安定化や架橋を形成することである[14]。NuSAPの欠損は有糸分裂中期の染色体整列の異常による変異の増加と関連しており、また過剰なNuSAPは有糸分裂の停止と微小管バンドルの形成をもたらす[15]。サイクリンFはNuSAPの存在量を制御し、適切な細胞分裂に必要不可欠な役割を果たしている。

SLBP

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SLBP英語版は典型的ヒストンH2A.XをコードしているmRNAを制御するタンパク質であり、ヒストンの代謝を細胞周期と同期させている。G2期にはSLBPはサイクリンFを介して分解され、遺伝毒性ストレス後のH2A.Xの蓄積を制御している[16]

E2F

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E2F1英語版E2F2英語版E2F3a英語版は、E2Fファミリー転写因子の中の典型的アクチベーターである。G2期には、サイクリンFはこれら3つアクチベーター全てを分解の標的とし、それによって細胞周期の進行をもたらす主要な転写エンジンをオフにする[17][18]

臨床的意義

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神経変性疾患

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CCNF遺伝子の変異は、前頭側頭型認知症(FTD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、また両者の合併であるALS-FTDといった神経変性疾患との関連が示されている[19][20]。全ゲノム連鎖解析やゲノム配列解析によって、家族性・孤発性双方のALS患者においてCCNFとの関連が特定されている[19]CCNFのALS関連変異を用いたin vitroin vivoでの研究も行われており、特定のCCNF変異ではサイクリンFのユビキチン化活性の増大が引き起こされ[21][22][23]、タンパク質の異常なユビキチン化がもたらされていることが明らかにされている[19][24]ゼブラフィッシュでは、CCNF変異体は運動神経の軸索変性症や運動応答の低下を示す[25]CCNF変異型ALS患者由来iPS細胞から作製された運動神経ではユビキチン化タンパク質が増大しており、運動神経のタンパク質廃棄物を除去するための分解経路に必要不可欠な、遊離ユビキチンのプールが減少している可能性が高い[21]

がん

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サイクリンFの正常な発現は細胞周期のG2期での停止と有糸分裂の防止を誘導するため、がん抑制因子としての役割を持っている[26]。さらに、サイクリンFはRRM2やCP110を介し、中心小体の複製を制御やゲノムの変異頻度の低下をもたらしている[9]。これまでに、ヒトのいくつかのがんでCCNFの変異とRRM2の発現上昇が同定されている[27]

出典

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  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000162063 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000072082 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “A novel cyclin gene (CCNF) in the region of the polycystic kidney disease gene (PKD1)”. Genomics 24 (1): 27–33. (November 1994). doi:10.1006/geno.1994.1578. PMID 7896286. 
  6. ^ a b Entrez Gene: CCNF cyclin F”. 2024年7月14日閲覧。
  7. ^ a b c d e f g h i “Human cyclin F”. The EMBO Journal 13 (24): 6087–98. (December 1994). doi:10.1002/j.1460-2075.1994.tb06955.x. PMC 395587. PMID 7813445. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC395587/. 
  8. ^ “A novel cyclin gene (CCNF) in the region of the polycystic kidney disease gene (PKD1)”. Genomics 24 (1): 27–33. (November 1994). doi:10.1006/geno.1994.1578. PMID 7896286. 
  9. ^ a b c “A cyclin without cyclin-dependent kinases: cyclin F controls genome stability through ubiquitin-mediated proteolysis”. Trends in Cell Biology 23 (3): 135–40. (March 2013). doi:10.1016/j.tcb.2012.10.011. PMC 3597434. PMID 23182110. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3597434/. 
  10. ^ “Essential role of Tip60-dependent recruitment of ribonucleotide reductase at DNA damage sites in DNA repair during G1 phase”. Genes & Development 24 (4): 333–8. (February 2010). doi:10.1101/gad.1863810. PMC 2816732. PMID 20159953. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2816732/. 
  11. ^ “Cyclin F-mediated degradation of ribonucleotide reductase M2 controls genome integrity and DNA repair”. Cell 149 (5): 1023–34. (May 2012). doi:10.1016/j.cell.2012.03.043. PMC 3616325. PMID 22632967. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3616325/. 
  12. ^ a b “SCF(Cyclin F) controls centrosome homeostasis and mitotic fidelity through CP110 degradation”. Nature 466 (7302): 138–42. (July 2010). Bibcode2010Natur.466..138D. doi:10.1038/nature09140. PMC 2946399. PMID 20596027. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2946399/. 
  13. ^ “Global identification of modular cullin-RING ligase substrates”. Cell 147 (2): 459–74. (October 2011). doi:10.1016/j.cell.2011.09.019. PMC 3226719. PMID 21963094. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3226719/. 
  14. ^ “NuSAP, a mitotic RanGTP target that stabilizes and cross-links microtubules”. Molecular Biology of the Cell 17 (6): 2646–60. (June 2006). doi:10.1091/mbc.E05-12-1178. PMC 1474800. PMID 16571672. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1474800/. 
  15. ^ “NuSAP, a novel microtubule-associated protein involved in mitotic spindle organization”. The Journal of Cell Biology 162 (6): 1017–29. (September 2003). doi:10.1083/jcb.200302129. PMC 2172854. PMID 12963707. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2172854/. 
  16. ^ “Cyclin F-Mediated Degradation of SLBP Limits H2A.X Accumulation and Apoptosis upon Genotoxic Stress in G2”. Molecular Cell 64 (3): 507–519. (November 2016). doi:10.1016/j.molcel.2016.09.010. PMC 5097008. PMID 27773672. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5097008/. 
  17. ^ “Cyclin F Controls Cell-Cycle Transcriptional Outputs by Directing the Degradation of the Three Activator E2Fs”. Molecular Cell 74 (6): 1264–1277.e7. (June 2019). doi:10.1016/j.molcel.2019.04.010. PMC 6588466. PMID 31130363. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6588466/. 
  18. ^ “E2F1 proteolysis via SCF-cyclin F underlies synthetic lethality between cyclin F loss and Chk1 inhibition”. The EMBO Journal 38 (20): e101443. (August 2019). doi:10.15252/embj.2018101443. PMC 6792013. PMID 31424118. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6792013/. 
  19. ^ a b c “CCNF mutations in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia”. Nature Communications 7: 11253. (April 2016). Bibcode2016NatCo...711253W. doi:10.1038/ncomms11253. PMC 4835537. PMID 27080313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4835537/. 
  20. ^ “Cyclin F: A component of an E3 ubiquitin ligase complex with roles in neurodegeneration and cancer”. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 89: 216–220. (August 2017). doi:10.1016/j.biocel.2017.06.011. PMID 28652210. 
  21. ^ a b “ALS-linked CCNF variant disrupts motor neuron ubiquitin homeostasis.”. Human Molecular Genetics ddad063 (14): 2386–2398. (May 2023). doi:10.1093/hmg/ddad063. PMC 10652331. PMID 37220877. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10652331/. 
  22. ^ “CCNF mutations in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia”. Nature Communications 7: 11253. (April 2016). Bibcode2016NatCo...711253W. doi:10.1038/ncomms11253. PMC 4835537. PMID 27080313. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4835537/. 
  23. ^ “Casein kinase II phosphorylation of cyclin F at serine 621 regulates the Lys48-ubiquitylation E3 ligase activity of the SCF(cyclin F) complex.”. Open Biology 7 (10): 170058. (Oct 2017). doi:10.1098/rsob.170058. PMC 5666078. PMID 29021214. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5666078/. 
  24. ^ “Pathogenic mutation in the ALS/FTD gene, CCNF, causes elevated Lys48-linked ubiquitylation and defective autophagy.”. Cellular and Molecular Life Sciences 75 (2): 335–354. (Jan 2018). doi:10.1007/s00018-017-2632-8. PMC 11105586. PMID 28852778. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11105586/. 
  25. ^ “Expression of ALS/FTD-linked mutant CCNF in zebrafish leads to increased cell death in the spinal cord and an aberrant motor phenotype”. Human Molecular Genetics 26 (14): 2616–2626. (July 2017). doi:10.1093/hmg/ddx136. PMID 28444311. 
  26. ^ “Roles of F-box proteins in cancer”. Nature Reviews. Cancer 14 (4): 233–47. (April 2014). doi:10.1038/nrc3700. PMC 4306233. PMID 24658274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4306233/. 
  27. ^ “Overexpression of RRM2 decreases thrombspondin-1 and increases VEGF production in human cancer cells in vitro and in vivo: implication of RRM2 in angiogenesis”. Molecular Cancer 8: 11. (February 2009). doi:10.1186/1476-4598-8-11. PMC 2662784. PMID 19250552. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2662784/. 

関連文献

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外部リンク

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