ブルトン型チロシンキナーゼ

BTK
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	1AWW, 1AWX, 1B55, 1BTK, 1BWN, 1K2P, 1QLY, 2GE9, 2Z0P, 3GEN, 3K54, 3OCS, 3OCT, 3P08, 3PIX, 3PIY, 3PIZ, 3PJ1, 3PJ2, 3PJ3, 4NWM, 4OT5, 4OT6, 4OTF, 4OTQ, 4OTR, 4RFY, 4RFZ, 4RG0, 4YHF, 4Z3V, 4ZLY, 4ZLZ, 5BPY, 5BQ0, 5FBN, 4RX5, 5FBO
識別子
記号	BTK, AGMX1, AT, ATK, BPK, IMD1, PSCTK1, XLA, Bruton tyrosine kinase, IGHD3
外部ID	OMIM: 300300 MGI: 88216 HomoloGene: 30953 GeneCards: BTK
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	X染色体
終点	101,390,796 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	X染色体 (マウス)
終点	133,484,319 bp
RNA発現パターン
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• 金属イオン結合; • ヌクレオチド結合; • 脂質結合; • 受容体結合; • identical protein binding; • protein kinase activity; • トランスフェラーゼ活性; • キナーゼ活性; • phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate binding; • non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity; • ATP binding; • 血漿タンパク結合; • protein tyrosine kinase activity;
細胞の構成要素	• 細胞質; • 細胞核; • 膜; • 脂質ラフト; • extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane; • cytoplasmic vesicle; • 細胞質基質; • 細胞膜; • perinuclear region of cytoplasm; • mast cell granule;
生物学的プロセス	• transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway; • 中胚葉の発生; • intracellular signal transduction; • peptidyl-tyrosine autophosphorylation; • B cell activation; • positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity; • transcription, DNA-templated; • positive regulation of B cell differentiation; • B cell receptor signaling pathway; • Fc-epsilon receptor signaling pathway; • regulation of cell population proliferation; • adaptive immune response; • アポトーシス; • peptidyl-tyrosine phosphorylation; • タンパク質リン酸化; • negative regulation of cytokine production; • MyD88-dependent toll-like receptor signaling pathway; • apoptotic signaling pathway; • calcium-mediated signaling; • I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling; • 自然免疫; • regulation of transcription, DNA-templated; • cell maturation; • 免疫系プロセス; • regulation of B cell cytokine production; • regulation of B cell apoptotic process; • リン酸化; • histamine secretion by mast cell; • 有機物への反応; • positive regulation of type III hypersensitivity; • 自己リン酸化; • cellular response to reactive oxygen species; • cellular response to molecule of fungal origin; • positive regulation of type I hypersensitivity; • 親和性成熟; • negative regulation of B cell proliferation; • cellular response to interleukin-7; • T cell receptor signaling pathway; • Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	695
	12229
	ENSG00000010671
	ENSMUSG00000031264
	Q06187
	P35991
	NM_001287345; NM_000061; NM_001287344
	NM_013482
	NP_000052; NP_001274273; NP_001274274
	NP_038510
	ウィキデータ
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ブルトン型チロシンキナーゼ (Bruton's tyrosine kinase, 略称 Btk または BTK)は酵素のひとつで、ヒトでは BTK 遺伝子によりコードされている。 BTKはプロテインキナーゼであり、リンパ球 B細胞の成熟に重要な役割を果たす。

機能

BTKは、B細胞の成熟などとともに、マスト細胞を高親和性 IgE 受容体を通じて活性化させる。^[5]

Btkは PHドメインを持ち、これがホスファチジルイノシトール三リン酸 (PIP3)に結合する。PIP3の結合がBtkにホスホリパーゼCをリン酸化させ、PIP₂を加水分解させ、ホスファチジルイノシトールを生成させる。二つのセカンド・メッセンジャー、イノシトール三リン酸 (IP3)とジアシルグリセロール (DAG)がB細胞内でのシグナルの下流での活性を制御する。

臨床的意義

変異BTKの遺伝子が関与して、原発性免疫不全症候群のひとつである X連鎖無ガンマグロブリン血症 (X-linked agammaglobulinemia; XLA, Bruton's agammaglobulinemia)が引き起こされる。 XLA患者おいて、B細胞前駆細胞であるpre-B細胞は骨髄に正常数みられるが、これらの細胞が成熟出来ず、循環血液へは入っていかない。 BTK遺伝子はX染色体にある^[6] 。少なくとも400種類の突然変異BTK遺伝子が同定されている。

BTK阻害剤

BTKを阻害する承認薬

イブルチニブ (PCI-32765)は、選択的ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤。
チラブルチニブ - 日本では中枢神経系原発リンパ腫・原発性マクログロブリン血症・リンパ形質細胞リンパ腫に対して承認されている。
ピルトブルチニブ（pirtobrutinib, LOXO-305) - 他のブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性または不耐容の再発または難治性のマントル細胞リンパ腫に対して承認されている。

様々な医薬品がBTK阻害剤としては臨床試験にある:^[7]

フェーズ3:
- Acalabrutinib、再発 CLLの95%が寛解したとの報告がある。
フェーズ2：
フェーズ1:
- ONO-4059 が非ホジキンリンパ腫と慢性リンパ性白血病に対して治験段階であった^[8] 。GS-4059の名称が変更され、NCT02457598として研究されていた。
- spebrutinib (AVL-292、CC-292) ^[9]
- BGB-3111 はCLLに対して検証されている^[10] 。これは経口投与される。^[11]
- HM71224は自己免疫疾患に対して開発中である。2015年時点、Hanmi製薬とイーライリリー^[12]が開発している。

発見

ブルトン型チロシンキナーゼは1993年に発見され、1952年に初めてXLAについて記述したオグデン・ブルトンの名を取って命名された。

相互作用

ブルトン型チロシンキナーゼと相互に作用するのは以下の通り：

脚注

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000010671 - Ensembl, May 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031264 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ Mouse PubMed Reference:
^ “B-cell receptor signalling and its crosstalk with other pathways in normal and malignant cells”. European Journal of Haematology 94 (3): 193–205. (Mar 2015). doi:10.1111/ejh.12427. PMID 25080849.
^ X-Linked Agammaglobulinemia Patient and Family Handbook for The Primary Immune Diseases.
^ Astra Signals A Late Run On BTK Inhibition.
^ 臨床試験番号 NCT01659255 研究名 "ONO-4059 Phase I Dose-escalation Study to Investigate the Safety and Tolerability of ONO-4059 Given as Monotherapy in Patients With Relapsed/Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma and/or Chronic Lymphocytic Leukaemi" - ClinicalTrials.gov
^ 臨床試験番号 NCT01351935 研究名 "Escalating Dose Study in Subjects With Relapsed or Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma, Chronic Lymphocytic Leukemia, and Waldenstrom's Macroglobulinemia" - ClinicalTrials.gov
^ Novel BTK, PI3K Inhibitors on Horizon for Relapsed CLL.
^ BeiGene Announces Initiation of a Combination Trial of the BTK Inhibitor BGB-3111 with the PD-1 Antibody BGB-A317.
^ “Lilly inks a $690M deal to get its hands on an autoimmune drug” (英語). (March 19, 2015)
^ “The transcription factor, Bright, is not expressed in all human B lymphocyte subpopulations”. Cell. Immunol. 228 (1): 42–53. (March 2004). doi:10.1016/j.cellimm.2004.03.004. PMID 15203319.
^ ^a ^b “Cbl-b positively regulates Btk-mediated activation of phospholipase C-gamma2 in B cells”. J. Exp. Med. 196 (1): 51–63. (July 2002). doi:10.1084/jem.20020068. PMC 2194016. PMID 12093870.
^ “Identification of the SH2 domain binding protein of Bruton's tyrosine kinase as BLNK--functional significance of Btk-SH2 domain in B-cell antigen receptor-coupled calcium signaling”. Blood 94 (7): 2357–64. (October 1999). PMID 10498607.
^ “Functional interaction of caveolin-1 with Bruton's tyrosine kinase and Bmx”. J. Biol. Chem. 277 (11): 9351–7. (March 2002). doi:10.1074/jbc.M108537200. PMID 11751885.
^ “Identification of the binding site for Gqalpha on its effector Bruton's tyrosine kinase”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (21): 12197–201. (October 1998). doi:10.1073/pnas.95.21.12197. PMC 22808. PMID 9770463.
^ “Mechanism of Bruton's tyrosine kinase-mediated recruitment and regulation of TFII-I”. J. Biol. Chem. 279 (8): 7147–58. (February 2004). doi:10.1074/jbc.M303724200. PMID 14623887.
^ “Regulation of nuclear localization and transcriptional activity of TFII-I by Bruton's tyrosine kinase”. Mol. Cell. Biol. 19 (7): 5014–24. (July 1999). doi:10.1128/mcb.19.7.5014. PMC 84330. PMID 10373551.
^ “BAP-135, a target for Bruton's tyrosine kinase in response to B cell receptor engagement”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (2): 604–9. (January 1997). doi:10.1073/pnas.94.2.604. PMC 19560. PMID 9012831.
^ “Engagement of the human pre-B cell receptor generates a lipid raft-dependent calcium signaling complex”. Immunity 13 (2): 243–53. (August 2000). doi:10.1016/s1074-7613(00)00024-8. PMID 10981967.
^ “Bruton's tyrosine kinase (Btk) associates with protein kinase C mu”. FEBS Lett. 461 (1-2): 68–72. (November 1999). doi:10.1016/S0014-5793(99)01424-6. PMID 10561498.
^ “Identification and characterization of a novel SH3-domain binding protein, Sab, which preferentially associates with Bruton's tyrosine kinase (BtK)”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 245 (2): 337–43. (April 1998). doi:10.1006/bbrc.1998.8420. PMID 9571151.
^ “Bruton's tyrosine kinase activity is negatively regulated by Sab, the Btk-SH3 domain-binding protein”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (11): 6341–6. (May 1999). doi:10.1073/pnas.96.11.6341. PMC 26883. PMID 10339589.

参考文献

Immunology. 2021 Dec;164(4):722-736. PMID 34534359
Cells. 2021 Sep 27;10(10):2560. PMID 34685540
Molecules. 2021 Dec 6;26(23):7411. PMID 34885993

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000010671 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031264 - Ensembl, May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

[Seda_2015-5] “B-cell receptor signalling and its crosstalk with other pathways in normal and malignant cells”. European Journal of Haematology 94 (3): 193–205. (Mar 2015). doi:10.1111/ejh.12427. PMID 25080849.

[IDF-6] X-Linked Agammaglobulinemia Patient and Family Handbook for The Primary Immune Diseases.

[7] Astra Signals A Late Run On BTK Inhibition.

[NCT01659255-8] 臨床試験番号 NCT01659255 研究名 "ONO-4059 Phase I Dose-escalation Study to Investigate the Safety and Tolerability of ONO-4059 Given as Monotherapy in Patients With Relapsed/Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma and/or Chronic Lymphocytic Leukaemi" - ClinicalTrials.gov

[NCT01351935-9] 臨床試験番号 NCT01351935 研究名 "Escalating Dose Study in Subjects With Relapsed or Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma, Chronic Lymphocytic Leukemia, and Waldenstrom's Macroglobulinemia" - ClinicalTrials.gov

[Inman2016-10] Novel BTK, PI3K Inhibitors on Horizon for Relapsed CLL.

[BEIG1606-11] BeiGene Announces Initiation of a Combination Trial of the BTK Inhibitor BGB-3111 with the PD-1 Antibody BGB-A317.

[12] “Lilly inks a $690M deal to get its hands on an autoimmune drug” (英語). (March 19, 2015)

[pmid15203319-13] “The transcription factor, Bright, is not expressed in all human B lymphocyte subpopulations”. Cell. Immunol. 228 (1): 42–53. (March 2004). doi:10.1016/j.cellimm.2004.03.004. PMID 15203319.

[pmid12093870-14] “Cbl-b positively regulates Btk-mediated activation of phospholipase C-gamma2 in B cells”. J. Exp. Med. 196 (1): 51–63. (July 2002). doi:10.1084/jem.20020068. PMC 2194016. PMID 12093870.

[pmid10498607-15] “Identification of the SH2 domain binding protein of Bruton's tyrosine kinase as BLNK--functional significance of Btk-SH2 domain in B-cell antigen receptor-coupled calcium signaling”. Blood 94 (7): 2357–64. (October 1999). PMID 10498607.

[pmid11751885-16] “Functional interaction of caveolin-1 with Bruton's tyrosine kinase and Bmx”. J. Biol. Chem. 277 (11): 9351–7. (March 2002). doi:10.1074/jbc.M108537200. PMID 11751885.

[pmid9770463-17] “Identification of the binding site for Gqalpha on its effector Bruton's tyrosine kinase”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (21): 12197–201. (October 1998). doi:10.1073/pnas.95.21.12197. PMC 22808. PMID 9770463.

[pmid14623887-18] “Mechanism of Bruton's tyrosine kinase-mediated recruitment and regulation of TFII-I”. J. Biol. Chem. 279 (8): 7147–58. (February 2004). doi:10.1074/jbc.M303724200. PMID 14623887.

[pmid10373551-19] “Regulation of nuclear localization and transcriptional activity of TFII-I by Bruton's tyrosine kinase”. Mol. Cell. Biol. 19 (7): 5014–24. (July 1999). doi:10.1128/mcb.19.7.5014. PMC 84330. PMID 10373551.

[pmid9012831-20] “BAP-135, a target for Bruton's tyrosine kinase in response to B cell receptor engagement”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (2): 604–9. (January 1997). doi:10.1073/pnas.94.2.604. PMC 19560. PMID 9012831.

[pmid10981967-21] “Engagement of the human pre-B cell receptor generates a lipid raft-dependent calcium signaling complex”. Immunity 13 (2): 243–53. (August 2000). doi:10.1016/s1074-7613(00)00024-8. PMID 10981967.

[pmid10561498-22] “Bruton's tyrosine kinase (Btk) associates with protein kinase C mu”. FEBS Lett. 461 (1-2): 68–72. (November 1999). doi:10.1016/S0014-5793(99)01424-6. PMID 10561498.

[pmid9571151-23] “Identification and characterization of a novel SH3-domain binding protein, Sab, which preferentially associates with Bruton's tyrosine kinase (BtK)”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 245 (2): 337–43. (April 1998). doi:10.1006/bbrc.1998.8420. PMID 9571151.

[pmid10339589-24] “Bruton's tyrosine kinase activity is negatively regulated by Sab, the Btk-SH3 domain-binding protein”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (11): 6341–6. (May 1999). doi:10.1073/pnas.96.11.6341. PMC 26883. PMID 10339589.

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