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アンフィレグリン

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
AREGから転送)
AREG
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

2RNL

識別子
記号AREG, AR, AREGB, CRDGF, SDGF, amphiregulin
外部IDOMIM: 104640 MGI: 88068 HomoloGene: 1252 GeneCards: AREG
遺伝子の位置 (ヒト)
4番染色体 (ヒト)
染色体4番染色体 (ヒト)[1]
4番染色体 (ヒト)
AREG遺伝子の位置
AREG遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点74,445,136 bp[1]
終点74,455,005 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
5番染色体 (マウス)
染色体5番染色体 (マウス)[2]
5番染色体 (マウス)
AREG遺伝子の位置
AREG遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点91,287,458 bp[2]
終点91,296,291 bp[2]
遺伝子オントロジー
分子機能 cytokine activity
epidermal growth factor receptor binding
血漿タンパク結合
growth factor activity
細胞の構成要素 細胞質
integral component of membrane
endoplasmic reticulum membrane

細胞内
cell surface
ER to Golgi transport vesicle membrane
endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane
細胞核
ゴルジ膜
細胞外空間
細胞外領域
clathrin-coated vesicle membrane
生物学的プロセス dichotomous subdivision of terminal units involved in mammary gland duct morphogenesis
Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路
エストラジオールへの反応
epidermal growth factor receptor signaling pathway
有機環状化合物への反応
細胞間シグナル伝達
mammary gland branching involved in thelarche
response to peptide hormone
糖質コルチコイドへの反応
mammary gland alveolus development
negative regulation of osteoblast differentiation
endoplasmic reticulum to Golgi vesicle-mediated transport
epithelial cell proliferation involved in mammary gland duct elongation
COPII vesicle coating
glial cell proliferation
response to cAMP
positive regulation of phosphorylation
細胞増殖
neuron projection development
過酸化水素への反応
positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation
regulation of signaling receptor activity
positive regulation of cell population proliferation
MAPK cascade
シグナル伝達
negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway
positive regulation of protein kinase B signaling
membrane organization
positive regulation of keratinocyte proliferation
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_001657

NM_009704

RefSeq
(タンパク質)

NP_001648

NP_033834

場所
(UCSC)
Chr 4: 74.45 – 74.46 MbChr 4: 91.29 – 91.3 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

アンフィレグリン: amphiregulin、略称: AREG)は、252アミノ酸からなる膜貫通型糖タンパク質として合成されるタンパク質であり、ヒトではAREG遺伝子にコードされる[5][6][7][8]

生物学的役割

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アンフィレグリンは、上皮成長因子(EGF)ファミリーに属するタンパク質である[5]

アンフィレグリンはエストロゲンの作用や、乳管英語版の発生に重要な因子であり[9][10][11][12][13]、アンフィレグリンノックアウトマウスでは乳管の発生がみられない[12]。この表現型はEGFRERαのノックアウトマウスと類似しており、これらのマウスでも乳管の成長はみられない[12]。アンフィレグリンは、卵巣、胎盤、膵臓、乳房、肺、脾臓など多くの部位で発現している。アンフィレグリンの発現は、TGF-αTNF-αIL-1プロスタグランジンによって誘導される[14][15]

臨床的意義

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炎症

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アンフィレグリンは2型炎症応答の一部を構成している[16]。アンフィレグリンの産生源となる細胞は2型自然リンパ球(ILC2)であり、発現はインターロイキン-33英語版(IL-33)に依存している。ILC2は腸の組織損傷とIL-33による活性化の後にアンフィレグリンを発現する。さらにマウスでは、Tリンパ球が正常数のマウスと枯渇マウスの双方において、内在性のAREGがIL-33とともに腸の炎症を軽減することが報告されている[17]

組織修復における役割

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一般的に、アンフィレグリンは2型炎症応答を介したレジスタンスとトレランスの一部を構成していると考えられており、トレランスは急性・慢性炎症損傷後の組織の完全性の再確立の促進によるものである。アンフィレグリンの組織修復への関与は、分裂促進シグナルを誘導し、また上皮細胞の分化をもたらす、という二重の役割によって説明される[18]

上皮由来のアンフィレグリンは組織修復を促進し、またいくつかの免疫細胞も組織損傷時にアンフィレグリンを発現することが知られている。このように、アンフィレグリンは免疫細胞と上皮細胞のクロストークの一部を構成している[18][19]

組織損傷後にアンフィレグリンの発現が上昇することが知られている免疫細胞集団としては、ILC2が挙げられる。この現象は、肺、腸、皮膚などいくつかの器官で観察されている。ILC2によるアンフィレグリンの発現は、IL-33によって誘導される[20]。また皮膚由来のILC2では、アンフィレグリンの発現はKLRG1英語版E-カドヘリンとの相互作用によって調節されている[21]。腸の損傷後、活性化された腸ILC2はアンフィレグリンを産生し、それによって上皮細胞によるムチン産生を増加させ、また杯細胞クローディン1の発現上昇によって活性を高める。こうしたアンフィレグリンの機能は粘液層を強化し、またジャンクションの強度を高める役割を果たす[20]

組織常在型の制御性T細胞(Treg)もアンフィレグリンを発現して組織修復を促進する。これらの細胞は異なるT細胞受容体(TCR)レパートリーを有しているため、アンフィレグリンの産生にTCRシグナルは必要ではないようである。一方で、この過程はIL-33/ST2英語版経路とインターロイキン-18受容体英語版の発現に依存している場合がある[22]。また、こうしたTregが発現するアンフィレグリンによってこれらの細胞の機能はさらに高まり、自己分泌によるポジティブフィードバックループが形成される[23]。アンフィレグリンを発現する組織常在型Tregは肺で観察されており、その大部分はCD44hiCD62Llo集団である。また、CD103英語版PD-1GITR英語版CTLA-4、KLRG1を高レベルで発現している[22]。こうした細胞集団は損傷した筋肉でも見つかっており、好酸球の流入と関係している。アンフィレグリンの産生は骨格筋衛星細胞のコロニー形成能や筋肉への分化を高め、筋修復を高めている可能性がin vitroで示されている[18]。炎症を起こした結腸では、Gata3英語版+Helios英語版+ Tregが高レベルのアンフィレグリンを発現する[24]。また、アンフィレグリン発現Tregは、KGF英語版CD39英語版CD73英語版とともに実質細胞に作用し、組織修復と再生を促進する[22]

一部の自然免疫型T細胞(unconventional T細胞)も、アンフィレグリンによる組織修復に対して直接的または間接的に関係している。腸の損傷後、MAIT細胞英語版はアンフィレグリンを産生し、上皮細胞のターンオーバーと杯細胞の活性亢進をもたらす。また、IL-33シグナルに依存してILC2やTregから産生されるアンフィレグリンによる修復促進応答は、IL17A英語版を産生するγδT細胞によって誘導される。こうしたIL17A産生γδT細胞とアンフィレグリンとの関係は、肺や口腔粘膜で観察されている[20]

乾癬

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アンフィレグリンをコードするAREG遺伝子の変異は、乾癬様の皮膚表現型と関係している[5][25]。血中アンフィレグリン濃度の高さは、急性移植片対宿主病(aGVHD)の進行と関係している[26][27][28]

がん

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アンフィレグリンの過剰発現は、乳がん前立腺がん結腸がん膵臓がん肺がん、脾臓腫瘍、膀胱がんと関係している[29][30][31]

関節リウマチ

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関節リウマチにおいては、アンフィレグリンの発現は線維芽細胞の増殖や、炎症性サイトカインであるインターロイキン-8血管内皮細胞増殖因子(VEGF)の産生と関係しているようである[32]

線維症

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いくつかの器官では、アンフィレグリン濃度の慢性的上昇は線維化と関係している。ILC2は肝臓、皮膚、肺の線維化を駆動する因子であり、ILC2によるインターロイキン-13英語版(IL-13)とアンフィレグリンの発現がこの過程に関与していることが示唆されている[18]。アンフィレグリンを発現する病原性メモリーTh2細胞肺線維症に関与している。ヒョウヒダニ(チリダニ)への曝露は、アンフィレグリン発現病原性メモリーTh2細胞の増加をもたらす。この現象はIL-33/ST2シグナルと関係している可能性があり、この経路を遮断することでアンフィレグリンの産生は低下する。気道の線維化におけるアンフィレグリンの機能は、アンフィレグリンの結合標的であるEGFRを発現する好酸球と関係しており、オステオポンチンなど炎症性遺伝子のアップレギュレーションが引き起こされる。好酸球によるオステオポンチンの発現は、肺線維症発症の原因となる[33]。さらに、マクロファージ由来のアンフィレグリンはTGF-β誘発性の線維化にも関与しており、インテグリンαV英語版複合体の活性化を介して潜在型TGF-βを活性化することが示されている[18][34][35]。肝臓では、継続的な壊死によって肝ILC2の活性化が引き起こされ、IL-13とアンフィレグリンが放出される。その結果、肝星細胞が活性化されて筋線維芽細胞英語版への形質転換が引き起こされ、最終的には肝線維化が促進される[21]

出典

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  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000109321 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029378 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
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関連文献

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外部リンク

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