「インポーチン」の版間の差分
Smilesworth (会話 | 投稿記録) 推敲、一般的に膜輸送体とはみなされない |
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{{Infobox protein |
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'''インポーチン'''（importin）は、[[核局在信号]]（nuclear localization signal、NLS）と呼ばれる特定の[[アミノ酸]]配列に結合して、[[タンパク質]]を[[細胞核]]の中に運び込む役割を担う[[輸送タンパク質]]である。インポーチンは[[カリオフェリン]]（karyopherin）の1つに分類される。 |
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'''インポーチン'''（{{lang-en-short|importin}}）は、[[核局在化シグナル]]（nuclear localization signal/sequence、NLS）と呼ばれる特定の[[アミノ酸]]配列に結合して、[[タンパク質]]を[[細胞核]]の中に運び込む役割を担う[[タンパク質]]である。インポーチンは[[カリオフェリン]]の1つに分類される<ref name="Hartmann1994">{{cite journal|date=December 1994|title=Isolation of a protein that is essential for the first step of nuclear protein import|journal=Cell|volume=79|issue=5|pages=767–78|doi=10.1016/0092-8674(94)90067-1|pmid=8001116|vauthors=Görlich D, Prehn S, Laskey RA, Hartmann E}}</ref>。 |
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インポーチンは2つの[[サブユニット]]、αとβから構成されている。インポーチンαは、核に輸送する対象となるタンパク質のNLSに結合する。一方インポーチンβは、インポーチンヘテロ２量体-輸送対象タンパク質複合体が核孔に結合するのを助ける。NLS-インポーチンα-インポーチンβ 3量体は核内に入ってからRan GTPに結合してから分解する。 |
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インポーチンは2つの[[サブユニット]]、αとβから構成されている。インポーチンαは、輸送対象となる積み荷タンパク質のNLSに結合する。一方インポーチンβは、インポーチンヘテロ二量体と積み荷タンパク質の複合体が[[核膜孔]]に結合するのを助ける。積み荷タンパク質とインポーチンは核内への移行後、[[グアノシン三リン酸|GTP]]結合型[[Ran (タンパク質)|Ran]]（Ran-GTP）がインポーチンへ結合することで解離が開始される<ref name="Mattaj1998">{{cite journal|year=1998|title=Nucleocytoplasmic transport: the soluble phase|journal=Annual Review of Biochemistry|volume=67|issue=|pages=265–306|doi=10.1146/annurev.biochem.67.1.265|pmid=9759490|vauthors=Mattaj IW, Englmeier L}}</ref>。2つのインポーチンタンパク質は再利用のために[[細胞質]]へ送られる。 |
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<!-- == 脚注 == |
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== 発見 == |
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{{Reflist}} --> |
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インポーチンは、インポーチンα/βのヘテロ二量体、またはインポーチンβの単量体として存在する。インポーチンαは1994年にマックス・デルブリュック分子医学センター（Max Delbrück Center for Molecular Medicine）のEnno Hartmannらのグループによって最初に単離された<ref name="Hartmann1994" />。すでにタンパク質の核内輸送の過程は記載されていたものの<ref name="Garcia1991">{{cite journal|date=March 1991|title=Nuclear protein localization|journal=Biochim. Biophys. Acta|volume=1071|issue=1|pages=83–101|doi=10.1016/0304-4157(91)90013-m|pmid=2004116|vauthors=Garcia-Bustos J, Heitman J, Hall MN}}</ref>、この過程に関与する主要なタンパク質が明らかにされたのは初めてであった。インポーチンαは約60 kDaの[[細胞質]]のタンパク質で、タンパク質の核内への輸送に必須であり、ツメガエル属（''Xenopus''）の卵から精製されたSRP1pタンパク質と44%の配列同一性があった。クローニングと配列決定、そして[[大腸菌]]での発現が行われたが、シグナル依存的な輸送を完全に再構成するためにはさらにRan（TC4）が必要であった。この研究では、他の主要な促進因子も発見された<ref name="Hartmann1994" />。 |
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== 参考文献 == |
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{{節stub}} |
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インポーチンβは、インポーチンαとは異なり[[酵母]]に直接的な[[相同|ホモログ]]は存在しないが、90–95 kDaのタンパク質として精製され、多くの場合インポーチンαとヘテロ二量体を形成することが判明した。このことを示した研究には、Michael Rexachらによる研究<ref name="Rexach1995">{{cite journal|date=July 1995|title=Identification of a yeast karyopherin heterodimer that targets import substrate to mammalian nuclear pore complexes|journal=J. Biol. Chem.|volume=270|issue=28|pages=16499–502|doi=10.1074/jbc.270.28.16499|pmid=7622450|vauthors=Enenkel C, Blobel G, Rexach M}}</ref>や、Dirk Görlichによる研究がある<ref name="Gorlich 1995">{{cite journal|date=April 1995|title=Two different subunits of importin cooperate to recognize nuclear localization signals and bind them to the nuclear envelope|journal=Current Biology|volume=5|issue=4|pages=383–92|doi=10.1016/s0960-9822(95)00079-0|pmid=7627554|vauthors=Görlich D, Kostka S, Kraft R, Dingwall C, Laskey RA, Hartmann E, Prehn S}}</ref>。彼らのグループは、インポーチンαが機能するためにはインポーチンβが必要であり、共に核局在化シグナル受容体を形成して核内への輸送を可能にしていることを発見した。こうした1994年から1995年にかけての発見以降、{{仮リンク|IPO4|en|IPO4}}や{{仮リンク|IPO7|en|IPO7}}などの多くのインポーチンが、その構造や分布の違いによって、わずかに異なる積み荷タンパク質の核内輸送を促進していることが判明した。 |
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== 構造 == |
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=== インポーチンα === |
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[[アダプタータンパク質]]であるインポーチンαの大部分は、タンデムに並んだいくつかの[[アルマジロリピート]]から構成されている。これらのリピート構造は積み重なって湾曲した構造を形成し、特定の積み荷タンパク質のNLSへの結合を促進する。NLSの主結合部位はN末端に存在し、副結合部位がC末端に存在する。アルマジロリピートに加えて、インポーチンαは90アミノ酸のN末端領域を含んでいる。この領域がインポーチンβへの結合を担い、IBB（importin-β binding domain）として知られている。また、この領域は自己阻害部位でもあり、インポーチンαが核へ到達した際に積み荷が解離する過程に関与していることが示唆されている<ref name="Conti1998">{{cite journal|date=July 1998|title=Crystallographic analysis of the recognition of a nuclear localization signal by the nuclear import factor karyopherin alpha|journal=Cell|volume=94|issue=2|pages=193–204|doi=10.1016/s0092-8674(00)81419-1|pmid=9695948|vauthors=Conti E, Uy M, Leighton L, Blobel G, Kuriyan J}}</ref>。 |
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=== インポーチンβ === |
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インポーチンβは、カリオフェリンスーパーファミリーに典型的な構造をとる。構造は基本的に、18–20個の[[HEATリピート|HEAT]]モチーフからなるタンデムリピート構造である。各リピート構造は[[ターン (生化学)|ターン]]で連結された逆平行[[αヘリックス]]からなり、それらが積み重なってタンパク質の全体構造が形成されている<ref name="Lee2005">{{cite journal|date=June 2005|title=Structural basis for nuclear import complex dissociation by RanGTP|journal=Nature|volume=435|issue=7042|pages=693–6|doi=10.1038/nature03578|pmid=15864302|vauthors=Lee SJ, Matsuura Y, Liu SM, Stewart M}}</ref>。 |
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積み荷の核への輸送にはインポーチンβが[[核膜孔複合体]]と結合する必要があり、インポーチンβは[[ヌクレオポリン]]のさまざまな[[フェニルアラニン|F]][[グリシン|G]]モチーフと弱い一過的結合を形成する。[[X線結晶構造解析]]によって、FGモチーフはインポーチンβ表面の浅い疎水的なポケットに結合することが示されている<ref name="Bayliss2000">{{cite journal|date=July 2000|title=Structural basis for the interaction between FxFG nucleoporin repeats and importin-beta in nuclear trafficking|journal=Cell|volume=102|issue=1|pages=99–108|doi=10.1016/s0092-8674(00)00014-3|pmid=10929717|vauthors=Bayliss R, Littlewood T, Stewart M}}</ref>。 |
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== タンパク質の核内輸送のサイクル == |
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インポーチンの主要な機能は、核局在化シグナル（NLS）を持つタンパク質が核膜孔複合体を通って核内へ移行する過程を媒介することであり、この過程はnuclear protein import cycle（核タンパク質輸送サイクル）として知られる。 |
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=== 積み荷の結合 === |
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このサイクルの最初の段階は積み荷タンパク質の結合である。単量体のインポーチンβもこの機能を果たすことができるが、通常はインポーチンαを必要とする。インポーチンαはNLSと相互作用し、積み荷タンパク質に対するアダプターとして機能する。NLSはタンパク質が核へ移行する積み荷となるようタグ付けする塩基性アミノ酸配列である。積み荷タンパク質はこれらのモチーフを1つか2つ含んでおり、インポーチンα主結合部位と副結合部位に結合する<ref name="Weis2003">{{cite journal|date=February 2003|title=Regulating access to the genome: nucleocytoplasmic transport throughout the cell cycle|journal=Cell|volume=112|issue=4|pages=441–51|doi=10.1016/s0092-8674(03)00082-5|pmid=12600309|vauthors=Weis K}}</ref>。[[File:Nuclear Protein Import Cycle.png|thumb|left|核タンパク質輸送サイクルの概観]] |
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=== 積み荷の輸送 === |
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いったん積み荷タンパク質が結合すると、インポーチンβは核膜孔複合体と相互作用し、複合体は細胞質から核へ拡散する。拡散の速度は、細胞質に存在するインポーチンαの濃度とインポーチンαの積み荷への[[解離定数|結合親和性]]の双方に依存する。核内へ移動すると、複合体は[[Rasスーパーファミリー|Rasファミリー]]の[[GTPアーゼ]]であるRan-GTPと相互作用する。これによってインポーチンβの[[コンフォメーション]]が変化し、複合体はインポーチンβ/Ran-GTPとインポーチンα/積み荷タンパク質へと解離する。インポーチンβはRan-GTPと結合したまま、再生過程へと移行する<ref name="Weis2003" />。 |
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=== 積み荷の解離 === |
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続いて、インポーチンβから解離したインポーチンα/積み荷タンパク質複合体から、積み荷タンパク質が核内へ放出される。インポーチンαのN末端のIBBドメインは、NLSモチーフを模倣する自己調節領域を含んでいる。インポーチンβの解離によってこの領域が解放され、NLS主結合部位において積み荷タンパク質のNLSと競合するようになる。この競合がタンパク質の解離を引き起こす。一部のケースでは、Nup2やNup50といった特定の解離因子が積み荷の解離を助けるために利用されることもある<ref name="Weis2003" />。 |
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=== 再生 === |
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最後に、インポーチンαが細胞質へ戻るためには、核からの搬出を助けるRan-GTP/{{仮リンク|CAS/CSEタンパク質ファミリー|en|CAS/CSE protein family|label=CAS}}複合体と結合しなければならない。CAS（cellular apoptosis susceptibility protein）はインポーチンβスーパーファミリーのカリオフェリンで、核外輸送因子として定義される。インポーチンβはRan-GTPと結合したまま細胞質へ戻る。細胞質では、Ran-GTPはRan[[GTPアーゼ活性化タンパク質|GAP]]によって[[加水分解]]されてRan-[[グアノシン二リン酸|GDP]]となり、インポーチンαとインポーチンβは解離して再利用される。全体として、GTPの加水分解がこのサイクルのエネルギー源となっている。核内では[[グアニンヌクレオチド交換因子|GEF]]がRanにGTP分子を結合させ、細胞質ではGAPによってRan-GDPへ加水分解される。このRanの活性によって、タンパク質の一方向の輸送が可能になっている<ref name="Weis2003" />。 |
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== 疾患 == |
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インポーチンαとインポーチンβの変異や発現の変化と関連した疾患と病理がいくつか存在する。 |
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インポーチンは{{仮リンク|配偶子形成|en|Gametogenesis}}と[[胚発生]]の過程に必須の調節タンパク質である。そのため、インポーチンαの発現パターンの破壊は[[キイロショウジョウバエ]]''Drosophila melanogaster''で妊性の欠陥を引き起こすことが示されている<ref name="Terry2007">{{cite journal|date=November 2007|title=Crossing the nuclear envelope: hierarchical regulation of nucleocytoplasmic transport|journal=Science|volume=318|issue=5855|pages=1412–6|doi=10.1126/science.1142204|pmid=18048681|vauthors=Terry LJ, Shows EB, Wente SR}}</ref>。 |
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また、インポーチンαの変化と一部の[[がん]]との関連が研究で示されている。[[乳がん]]の研究からは、NLS結合ドメインを欠くインポーチンαとの関連が示唆されている<ref name="Kim2000">{{cite journal|date=July 2000|title=Truncated form of importin alpha identified in breast cancer cell inhibits nuclear import of p53|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=275|issue=30|pages=23139–45|doi=10.1074/jbc.M909256199|pmid=10930427|vauthors=Kim IS, Kim DH, Han SM, Chin MU, Nam HJ, Cho HP, Choi SY, Song BJ, Kim ER, Bae YS, Moon YH}}</ref>。加えて、インポーチンαは[[がん抑制遺伝子|がん抑制因子]]である[[BRCA1]]を核内へ輸送することが示されている。特定の[[メラノーマ]]では、インポーチンαの過剰発現が低い生存率と関連している<ref name="Winnepenninckx2006">{{cite journal|date=April 2006|title=Gene expression profiling of primary cutaneous melanoma and clinical outcome|journal=Journal of the National Cancer Institute|volume=98|issue=7|pages=472–82|doi=10.1093/jnci/djj103|pmid=16595783|vauthors=Winnepenninckx V, Lazar V, Michiels S, Dessen P, Stas M, Alonso SR, Avril MF, Ortiz Romero PL, Robert T, Balacescu O, Eggermont AM, Lenoir G, Sarasin A, Tursz T, van den Oord JJ, Spatz A}}</ref>。 |
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インポーチンの活性は、いくつかの[[ウイルス]]の病理とも関係している。例えば、[[エボラウイルス属|エボラウイルス]]の感染経路において重要な段階は、[[チロシン]]残基が[[リン酸化]]された[[シグナル伝達兼転写活性化因子1|STAT1]]（PY-STAT1）の核内輸送の阻害である。エボラウイルスのタンパク質VP24はインポーチンα上の、PY-STAT1が結合する非典型的結合部位に結合し、核内への輸送を選択的に阻害する<ref>{{Cite journal|last=Xu|first=Wei|last2=Edwards|first2=Megan R.|last3=Borek|first3=Dominika M.|last4=Feagins|first4=Alicia R.|last5=Mittal|first5=Anuradha|last6=Alinger|first6=Joshua B.|last7=Berry|first7=Kayla N.|last8=Yen|first8=Benjamin|last9=Hamilton|first9=Jennifer|date=2014-08-13|title=Ebola virus VP24 targets a unique NLS binding site on karyopherin alpha 5 to selectively compete with nuclear import of phosphorylated STAT1|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25121748|journal=Cell Host & Microbe|volume=16|issue=2|pages=187–200|doi=10.1016/j.chom.2014.07.008|issn=1934-6069|pmid=25121748|pmc=4188415}}</ref>。 |
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== 積み荷の種類 == |
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さまざまな種類のタンパク質がインポーチンによって核内へ輸送される。多くの場合、タンパク質によって移行に必要なαとβの組み合わせは異なる。いくつかの例を下に示す。 |
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{| class="wikitable" |
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! 積み荷!! 核内輸送受容体 |
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|{{仮リンク|SV40|en|SV40}}|| インポーチンβとインポーチンα |
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|{{仮リンク|ヌクレオプラスミン|en|Nucleoplasmin}}|| インポーチンβとインポーチンα |
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|{{仮リンク|STAT1|en|STAT1}}|| インポーチンβとNPI-1 (インポーチンαのタイプ) |
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|{{仮リンク|TFIIA|en|Transcription factor II A}}|| インポーチンαは不要 |
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|{{仮リンク|U1A|en|Small nuclear ribonucleoprotein polypeptide A}}|| インポーチンαは不要 |
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|} |
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== ヒトのインポーチン遺伝子 == |
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インポーチンの機能を全体的に説明するためにインポーチンαとインポーチンβという用語が用いられるが、これらは実際にはそれぞれ単一のタンパク質ではなく、類似した構造と機能を有する[[タンパク質ファミリー]]である。αとβの双方に関してさまざまな遺伝子が同定されており、その一部を下に挙げる。 |
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* '''カリオフェリンα（インポーチンα）''': {{仮リンク|KPNA1|en|KPNA1}}、{{仮リンク|KPNA2|en|KPNA2}}、{{仮リンク|KPNA3|en|KPNA3}}、{{仮リンク|KPNA4|en|KPNA4}}、{{仮リンク|KPNA5|en|KPNA5}}、{{仮リンク|KPNA6|en|KPNA6}} |
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* '''カリオフェリンβ（インポーチンβ）''': {{仮リンク|KPNB1|en|KPNB1}} |
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* '''β様インポーチン（β-like importins）''': {{仮リンク|IPO4|en|IPO4}}、{{仮リンク|IPO5|en|IPO5}}、{{仮リンク|IPO7|en|IPO7}}、{{仮リンク|IPO8|en|IPO8}}、{{仮リンク|IPO9|en|IPO9}}、{{仮リンク|IPO11|en|IPO11}}、{{仮リンク|IPO13|en|IPO13}} |
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== 出典 == |
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{{Reflist}} |
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== 関連項目 == |
== 関連項目 == |
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<!-- {{Commonscat|Importin}} --> |
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* [[カリオフェリン]] |
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* [[シグナル伝達兼転写活性化因子]] |
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* [[核局在化シグナル]] |
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* [[核膜孔複合体]] |
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* [[核輸送]] |
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* [[Ran (タンパク質)]] |
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== 外部リンク == |
== 外部リンク == |
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{{節stub}} |
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* {{MeshName|Importins}} |
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* {{PDB Molecule of the Month|85|Importins}} |
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{{Biosci-stub}} |
{{Biosci-stub}} |
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{{デフォルトソート:いんほおちん}} |
{{デフォルトソート:いんほおちん}} |
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[[Category: |
[[Category:タンパク質]] |
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2023年2月26日 (日) 10:25時点における最新版
| Karyopherin subunit alpha 1 | |
|---|---|
| 識別子 | |
| 略号 | KPNA1 |
| Entrez | 3836 |
| HUGO | 6394 |
| OMIM | 600686 |
| RefSeq | NP_002255 |
| UniProt | P52294 |
| 他のデータ | |
| 遺伝子座 | Chr. 3 q21.1 |
| Karyopherin subunit beta 1 | |
|---|---|
| 識別子 | |
| 略号 | KPNB1 |
| Entrez | 3837 |
| HUGO | 6400 |
| OMIM | 602738 |
| RefSeq | NP_002256 |
| UniProt | Q14974 |
| 他のデータ | |
| 遺伝子座 | Chr. 17 q21.32 |
インポーチン（英: importin）は、核局在化シグナル（nuclear localization signal/sequence、NLS）と呼ばれる特定のアミノ酸配列に結合して、タンパク質を細胞核の中に運び込む役割を担うタンパク質である。インポーチンはカリオフェリンの1つに分類される[1]。
インポーチンは2つのサブユニット、αとβから構成されている。インポーチンαは、輸送対象となる積み荷タンパク質のNLSに結合する。一方インポーチンβは、インポーチンヘテロ二量体と積み荷タンパク質の複合体が核膜孔に結合するのを助ける。積み荷タンパク質とインポーチンは核内への移行後、GTP結合型Ran（Ran-GTP）がインポーチンへ結合することで解離が開始される[2]。2つのインポーチンタンパク質は再利用のために細胞質へ送られる。
発見
[編集]インポーチンは、インポーチンα/βのヘテロ二量体、またはインポーチンβの単量体として存在する。インポーチンαは1994年にマックス・デルブリュック分子医学センター（Max Delbrück Center for Molecular Medicine）のEnno Hartmannらのグループによって最初に単離された[1]。すでにタンパク質の核内輸送の過程は記載されていたものの[3]、この過程に関与する主要なタンパク質が明らかにされたのは初めてであった。インポーチンαは約60 kDaの細胞質のタンパク質で、タンパク質の核内への輸送に必須であり、ツメガエル属（Xenopus）の卵から精製されたSRP1pタンパク質と44%の配列同一性があった。クローニングと配列決定、そして大腸菌での発現が行われたが、シグナル依存的な輸送を完全に再構成するためにはさらにRan（TC4）が必要であった。この研究では、他の主要な促進因子も発見された[1]。
インポーチンβは、インポーチンαとは異なり酵母に直接的なホモログは存在しないが、90–95 kDaのタンパク質として精製され、多くの場合インポーチンαとヘテロ二量体を形成することが判明した。このことを示した研究には、Michael Rexachらによる研究[4]や、Dirk Görlichによる研究がある[5]。彼らのグループは、インポーチンαが機能するためにはインポーチンβが必要であり、共に核局在化シグナル受容体を形成して核内への輸送を可能にしていることを発見した。こうした1994年から1995年にかけての発見以降、IPO4やIPO7などの多くのインポーチンが、その構造や分布の違いによって、わずかに異なる積み荷タンパク質の核内輸送を促進していることが判明した。
構造
[編集]インポーチンα
[編集]アダプタータンパク質であるインポーチンαの大部分は、タンデムに並んだいくつかのアルマジロリピートから構成されている。これらのリピート構造は積み重なって湾曲した構造を形成し、特定の積み荷タンパク質のNLSへの結合を促進する。NLSの主結合部位はN末端に存在し、副結合部位がC末端に存在する。アルマジロリピートに加えて、インポーチンαは90アミノ酸のN末端領域を含んでいる。この領域がインポーチンβへの結合を担い、IBB（importin-β binding domain）として知られている。また、この領域は自己阻害部位でもあり、インポーチンαが核へ到達した際に積み荷が解離する過程に関与していることが示唆されている[6]。
インポーチンβ
[編集]インポーチンβは、カリオフェリンスーパーファミリーに典型的な構造をとる。構造は基本的に、18–20個のHEATモチーフからなるタンデムリピート構造である。各リピート構造はターンで連結された逆平行αヘリックスからなり、それらが積み重なってタンパク質の全体構造が形成されている[7]。
積み荷の核への輸送にはインポーチンβが核膜孔複合体と結合する必要があり、インポーチンβはヌクレオポリンのさまざまなFGモチーフと弱い一過的結合を形成する。X線結晶構造解析によって、FGモチーフはインポーチンβ表面の浅い疎水的なポケットに結合することが示されている[8]。
タンパク質の核内輸送のサイクル
[編集]インポーチンの主要な機能は、核局在化シグナル（NLS）を持つタンパク質が核膜孔複合体を通って核内へ移行する過程を媒介することであり、この過程はnuclear protein import cycle（核タンパク質輸送サイクル）として知られる。
積み荷の結合
[編集]このサイクルの最初の段階は積み荷タンパク質の結合である。単量体のインポーチンβもこの機能を果たすことができるが、通常はインポーチンαを必要とする。インポーチンαはNLSと相互作用し、積み荷タンパク質に対するアダプターとして機能する。NLSはタンパク質が核へ移行する積み荷となるようタグ付けする塩基性アミノ酸配列である。積み荷タンパク質はこれらのモチーフを1つか2つ含んでおり、インポーチンα主結合部位と副結合部位に結合する[9]。
積み荷の輸送
[編集]いったん積み荷タンパク質が結合すると、インポーチンβは核膜孔複合体と相互作用し、複合体は細胞質から核へ拡散する。拡散の速度は、細胞質に存在するインポーチンαの濃度とインポーチンαの積み荷への結合親和性の双方に依存する。核内へ移動すると、複合体はRasファミリーのGTPアーゼであるRan-GTPと相互作用する。これによってインポーチンβのコンフォメーションが変化し、複合体はインポーチンβ/Ran-GTPとインポーチンα/積み荷タンパク質へと解離する。インポーチンβはRan-GTPと結合したまま、再生過程へと移行する[9]。
積み荷の解離
[編集]続いて、インポーチンβから解離したインポーチンα/積み荷タンパク質複合体から、積み荷タンパク質が核内へ放出される。インポーチンαのN末端のIBBドメインは、NLSモチーフを模倣する自己調節領域を含んでいる。インポーチンβの解離によってこの領域が解放され、NLS主結合部位において積み荷タンパク質のNLSと競合するようになる。この競合がタンパク質の解離を引き起こす。一部のケースでは、Nup2やNup50といった特定の解離因子が積み荷の解離を助けるために利用されることもある[9]。
再生
[編集]最後に、インポーチンαが細胞質へ戻るためには、核からの搬出を助けるRan-GTP/CAS複合体と結合しなければならない。CAS（cellular apoptosis susceptibility protein）はインポーチンβスーパーファミリーのカリオフェリンで、核外輸送因子として定義される。インポーチンβはRan-GTPと結合したまま細胞質へ戻る。細胞質では、Ran-GTPはRanGAPによって加水分解されてRan-GDPとなり、インポーチンαとインポーチンβは解離して再利用される。全体として、GTPの加水分解がこのサイクルのエネルギー源となっている。核内ではGEFがRanにGTP分子を結合させ、細胞質ではGAPによってRan-GDPへ加水分解される。このRanの活性によって、タンパク質の一方向の輸送が可能になっている[9]。
疾患
[編集]インポーチンαとインポーチンβの変異や発現の変化と関連した疾患と病理がいくつか存在する。
インポーチンは配偶子形成と胚発生の過程に必須の調節タンパク質である。そのため、インポーチンαの発現パターンの破壊はキイロショウジョウバエDrosophila melanogasterで妊性の欠陥を引き起こすことが示されている[10]。
また、インポーチンαの変化と一部のがんとの関連が研究で示されている。乳がんの研究からは、NLS結合ドメインを欠くインポーチンαとの関連が示唆されている[11]。加えて、インポーチンαはがん抑制因子であるBRCA1を核内へ輸送することが示されている。特定のメラノーマでは、インポーチンαの過剰発現が低い生存率と関連している[12]。
インポーチンの活性は、いくつかのウイルスの病理とも関係している。例えば、エボラウイルスの感染経路において重要な段階は、チロシン残基がリン酸化されたSTAT1（PY-STAT1）の核内輸送の阻害である。エボラウイルスのタンパク質VP24はインポーチンα上の、PY-STAT1が結合する非典型的結合部位に結合し、核内への輸送を選択的に阻害する[13]。
積み荷の種類
[編集]さまざまな種類のタンパク質がインポーチンによって核内へ輸送される。多くの場合、タンパク質によって移行に必要なαとβの組み合わせは異なる。いくつかの例を下に示す。
| 積み荷 | 核内輸送受容体 |
|---|---|
| SV40 | インポーチンβとインポーチンα |
| ヌクレオプラスミン | インポーチンβとインポーチンα |
| STAT1 | インポーチンβとNPI-1 (インポーチンαのタイプ) |
| TFIIA | インポーチンαは不要 |
| U1A | インポーチンαは不要 |
ヒトのインポーチン遺伝子
[編集]インポーチンの機能を全体的に説明するためにインポーチンαとインポーチンβという用語が用いられるが、これらは実際にはそれぞれ単一のタンパク質ではなく、類似した構造と機能を有するタンパク質ファミリーである。αとβの双方に関してさまざまな遺伝子が同定されており、その一部を下に挙げる。
- カリオフェリンα（インポーチンα）: KPNA1、KPNA2、KPNA3、KPNA4、KPNA5、KPNA6
- カリオフェリンβ（インポーチンβ）: KPNB1
- β様インポーチン（β-like importins）: IPO4、IPO5、IPO7、IPO8、IPO9、IPO11、IPO13
出典
[編集]- ^ a b c “Isolation of a protein that is essential for the first step of nuclear protein import”. Cell 79 (5): 767–78. (December 1994). doi:10.1016/0092-8674(94)90067-1. PMID 8001116.
- ^ “Nucleocytoplasmic transport: the soluble phase”. Annual Review of Biochemistry 67: 265–306. (1998). doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.265. PMID 9759490.
- ^ “Nuclear protein localization”. Biochim. Biophys. Acta 1071 (1): 83–101. (March 1991). doi:10.1016/0304-4157(91)90013-m. PMID 2004116.
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- ^ “Two different subunits of importin cooperate to recognize nuclear localization signals and bind them to the nuclear envelope”. Current Biology 5 (4): 383–92. (April 1995). doi:10.1016/s0960-9822(95)00079-0. PMID 7627554.
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- ^ “Structural basis for nuclear import complex dissociation by RanGTP”. Nature 435 (7042): 693–6. (June 2005). doi:10.1038/nature03578. PMID 15864302.
- ^ “Structural basis for the interaction between FxFG nucleoporin repeats and importin-beta in nuclear trafficking”. Cell 102 (1): 99–108. (July 2000). doi:10.1016/s0092-8674(00)00014-3. PMID 10929717.
- ^ a b c d “Regulating access to the genome: nucleocytoplasmic transport throughout the cell cycle”. Cell 112 (4): 441–51. (February 2003). doi:10.1016/s0092-8674(03)00082-5. PMID 12600309.
- ^ “Crossing the nuclear envelope: hierarchical regulation of nucleocytoplasmic transport”. Science 318 (5855): 1412–6. (November 2007). doi:10.1126/science.1142204. PMID 18048681.
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- ^ “Gene expression profiling of primary cutaneous melanoma and clinical outcome”. Journal of the National Cancer Institute 98 (7): 472–82. (April 2006). doi:10.1093/jnci/djj103. PMID 16595783.
- ^ Xu, Wei; Edwards, Megan R.; Borek, Dominika M.; Feagins, Alicia R.; Mittal, Anuradha; Alinger, Joshua B.; Berry, Kayla N.; Yen, Benjamin et al. (2014-08-13). “Ebola virus VP24 targets a unique NLS binding site on karyopherin alpha 5 to selectively compete with nuclear import of phosphorylated STAT1”. Cell Host & Microbe 16 (2): 187–200. doi:10.1016/j.chom.2014.07.008. ISSN 1934-6069. PMC 4188415. PMID 25121748.
関連項目
[編集]外部リンク
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