DNAトポイソメラーゼ
DNAトポイソメラーゼ（DNA topoisomerases）とは、2本鎖DNAの一方または両方を切断し再結合する酵素の総称である。
環状の2重鎖DNAでは、2本の鎖は位相幾何学（トポロジー）的には結び目があるのと等価であり、ねじれ数の異なるDNA、つまりトポアイソマー（トポロジーの異なる異性体）は、DNA鎖を切らない限り互いに変換できない。トポイソメラーゼはこの変換（topoisomerization）を触媒する異性化酵素という意味で命名された。抗がん剤や抗生物質のターゲットとしても知られる。
DNAのトポロジーとトポイソメラーゼ
[編集]2本鎖DNAは二重らせん構造を形成している。この二重らせんがさらに巻かれたり、逆にほどかれたりすると、DNA分子全体にひずみが生じることになる。これらを DNA超らせん構造（前者を正の超らせん、後者を負の超らせん）という（DNA超らせんの項参照）。
真核生物のゲノムDNAは線状なので、位相幾何学的見地からトポロジーを議論することはできない。しかし現実にはDNAは非常に長い分子であり、両端の動きが固定されると局所的に超らせん構造をとることが知られている。また、転写、複製、修復などの際には、二重らせん構造にひずみが導入されるため、トポイソメラーゼがそのひずみを解くことが必須となる。DNAの組換えや、ウイルスのDNAが染色体に組み込まれる際などにも、トポイソメラーゼ活性が必要である。
トポイソメラーゼの分類
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トポイソメラーゼは大きく２つの型（I 型と II 型）に分類される。I 型と II 型 は、さらに反応機序の異なる２つのサブクラスに分類される（IA, IB と IIA, IIB）[1][2]。一部の細菌と古細菌は、水平遺伝子移行（lateral gene transfer）によっていくつかのトポイソメラーゼ遺伝子（括弧で示されたもの）を互いに交換しているらしい[3]。
| タイプ | サブタイプ | 細菌 | 古細菌 | 真核生物 |
|---|---|---|---|---|
| I 型 | IA 型 | topo I | - | - |
| topo III | topo III | topo III | ||
| (reverse gyrase) | reverse gyrase | - | ||
| IB 型 | - | topo I | topo I | |
| II 型 | IIA 型 | gyrase | (gyrase) | - |
| topo IV | - | topo II | ||
| IIB 型 | (topo VI) | topo VI | - |
I 型トポイソメラーゼ
[編集]- I 型トポイソメラーゼ（type I topoisomerase）の反応では、DNAの2本鎖のうち一方が切断されその切れ目の間をもう一方の鎖が通過する。切れ目が再結合すると、リンキング数は一つ変化する。反応はATPを要求しない。I 型トポイソメラーゼは、主に複製や転写の際に生じるDNA超らせんを緩和する働きをもつ。
- トポイソメラーゼの呼称はややこしいので注意が必要である。例えば、真核細胞の topoisomerase I（topo I）は IB 型に属するのに対し、大腸菌の topoisomerase I（topo I）は IA に属する。前者は正の超らせんと負の超らせんをともに弛緩させることができるが、後者は負の超らせんのみ弛緩させることができる。真核細胞の topo I は抗がん剤のイリノテカン（irinotecan）やトポテカン（topotecan）により阻害される。ともにカンプトテシン（camptothecin）の類似物質である。
- 一部の耐熱性細菌と耐熱性古細菌は、reverse gyrase と呼ばれる特殊な IA 型トポイソメラーゼをもつ。reverse gyraseはヘリカーゼ（DNA helicase）様のドメインを有し、ATP 依存的に正の超らせんを導入する能力をもつ[4]。真核細胞では、 topoisomerase IIIa (Topo IIIA)と PICH と呼ばれるDNAヘリカーゼとの組み合わせによって、ATP依存的な reverse gyrase 様活性を試験管内に再構成することができる[5]。
II 型トポイソメラーゼ
[編集]- II 型トポイソメラーゼ（type II topoisomerase）の反応では、2本鎖が同時に切断されその切れ目の間を別の2本鎖が通過する。切れ目が再結合すると、リンキング数は二つ変化する。反応は ATPを要求する。
- IIA 型トポイソメラーゼは、進化的に広く保存されており、超らせんの緩和に加えて、複製後に生じる娘2重鎖DNA間の絡まり（カテナン [catenane]）の解消も担う。後者の活性は、真核細胞では topoisomerase II (topo II) が、細菌では topoisomerase IV (topo IV) がこれを担う。真核生物の topo II は、抗がん剤のエトポシド（etoposide）やテニポシド（teniposide）のターゲットとなる。
- 大腸菌を含む多くの細菌は DNA gyraseと呼ばれる、もう一種の IIA 型トポイソメラーゼを有する。DNA gyraseは負のDNA超らせんを導入する活性をもち、キノロン（quinolone）系抗生物質のターゲットとなる。
- IIB 型トポイソメラーゼは、古細菌や植物等に見出される。真核生物のSpo11（減数分裂期の組換えに先立ってDNA２重鎖切断を担う酵素）は IIB 型と構造的に類似するが、DNAの再結合活性はもたないため通常トポイソメラーゼには分類されない。
関連項目
[編集]引用文献
[編集]- ^ Wang JC (2002). “Cellular roles of DNA topoisomerases: a molecular perspective”. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3: 430-440. PMID 12042765.
- ^ Vos SM, Tretter EM, Schmidt BH, Berger JM (2011). “All tangled up: how cells direct, manage and exploit topoisomerase function”. Nat Rev. Mol. Cell. Biol. 12: 827-841. PMID 22108601.
- ^ Forterre P & Gadelle D (2009). “Phylogenomics of DNA topoisomerases: their origin and putative roles in the emergence of modern organisms”. Nucleic Acids Res. 37: 679-692. PMID 19208647.
- ^ Lulchev P, Klostermeier D (2014). “Reverse gyrase--recent advances and current mechanistic understanding of positive DNA supercoiling”. Nucleic Acids Res. 42 (13): 8200-8213. PMID 25013168.
- ^ Bizard AH, Allemand JF, Hassenkam T, Paramasivam M, Sarlós K, Singh MI, Hickson ID (2019). “PICH and TOP3A cooperate to induce positive DNA supercoiling”. Nat. Struct. Mol. Biol. 26 (4): 267-274. PMID 30936532.
参考文献
[編集]- J. C. Wang (2008). Untangling the double helix. Cold Spring Harbor Laboratory Press