ニボルマブ
| モノクローナル抗体 | |
|---|---|
| 種類 | 全長抗体 |
| 原料 | ヒト |
| 抗原 | Programmed cell death 1 |
| 臨床データ | |
| 法的規制 |
|
| 識別 | |
| CAS番号 | 946414-94-4 |
| ATCコード | L01XC17 (WHO) |
| KEGG | D10316 |
| 化学的データ | |
| 化学式 | C6362H9862N1712O1995S42 |
| 分子量 | 143.6kDa |
ニボルマブ（Nivolumab）は、当初悪性黒色腫治療を目的としており、現在では非小細胞肺癌などに適用拡大された分子標的治療薬の一つで、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体医薬品である。当時の京都大学医学部における本庶佑の研究チームが開発に貢献した[1][2]。2014年7月に製造販売が承認され[3]、2014年9月に小野薬品工業から発売が開始された[4]。商品名オプジーボ[5]。
概要
[編集]上皮性癌腫・非上皮性肉腫共に悪性腫瘍には、免疫系から逃れるための仕組みを持つ。悪性黒色腫と肺癌には、稀に自然治癒例が見られることがあり、免疫細胞により癌細胞が攻撃され、治癒することが示唆されていた。
癌細胞は細胞表面にPD-L1を発現しており、リンパ球であるT細胞のPD-1と結合して免疫細胞の攻撃を免れている[6]。
ニボルマブは、癌細胞が免疫細胞から逃れるためのチェックポイント・シグナルPD-1を抑制する（だけでなく存在が示唆されている別な経路も利用する）ことにより、免疫細胞による癌細胞への攻撃を促進する[2][3]。
抗癌剤の多くは、核酸代謝や蛋白合成、細胞シグナル変換を阻害することにより作用する。しかし、ニボルマブは免疫そのものに作用する。悪性黒色腫に対して標準治療薬であるイピリムマブ（抗CTLA-4抗体）とニボルマブを併用することで、腫瘍への客観的反応は53%に見られた[7]。2015年6月に同併用療法はFDAで承認された[8]。
適応症
[編集]日本国内承認済
- 悪性黒色腫（日本：2014年7月、アメリカ：2014年12月[9]、ヨーロッパ：2015年6月[10]）
- 非小細胞肺癌（日本：2015年12月[11]、アメリカ：2015年10月、ヨーロッパ：2015年7月[12]・2016年4月[13]）
- 腎細胞癌（日本：2016年9月[14]、アメリカ：2015年11月、ヨーロッパ：2016年4月[15]）
- ホジキンリンパ腫（日本：2016年12月[16]）
- 頭頚部癌（日本：2017年3月[17]）
- 胃癌（日本：2017年9月[18]）
- 悪性胸膜中皮腫（日本：2018年8月[19]）
- 悪性黒色腫の術後補助療法（日本：2018年8月[19]）
- 化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道癌(日本：2020年2月[20][21])
- 進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌（日本：2020年2月[20][21]）
- 食道癌における術後補助療法（日本：2021年11月[22]）
- 原発不明癌（日本：2021年12月24日[23]）
- 尿路上皮がんに対する術後補助療法（アメリカ：2017年2月[24]、日本：2022年3月28日[25]）
- 悪性中皮腫（悪性胸膜中皮腫を除く）（日本：2023年11月[26]）
- 根治切除不能な進行・再発の上皮系皮膚悪性腫瘍（有棘細胞がん、基底細胞がん、乳房外パジェット病、皮膚付属器がん）(日本：2024年2月[27])
日本国外承認済
オプジーボ・ヤーボイ併用療法
[編集]ニボルマブ、イピリムマブ（ヤーボイ）の2種類の免疫チェックポイント阻害薬の組み合わせにより、より強力で効果的な治療が行なわれる。ニボルマブは「PD-1」、イピリムマブは「CTLA-4」と呼ばれるT細胞のアンテナにそれぞれ結びつくことで、抑制信号をブロックし、免疫のブレーキを外す[29]。しかし、国立がん研究センターなどが2023年4月28日、「オプジーボ」と「ヤーボイ」を使った非小細胞肺がんの臨床試験で、治療との因果関係が否定できない死者が11人（死亡率7,4%）確認され、事前に想定した死亡率（5％）を上回ったため臨床試験を中止したと発表。副作用は免疫系の暴走と見られる。免疫チェックポイント阻害薬2剤併用自体は肺がん、腎細胞がんなどで標準治療になっている[30][31]。
副作用
[編集]治験では80%の患者で有害作用を含めた副作用が見られている。主な副作用は疲労・倦怠感(31%)、発疹(22%)、悪心・嘔吐(18%)、瘙痒症(15%)、食欲減退(12%)、下痢(11%)、発熱(9%)、甲状腺機能低下症(7%)である（発現率はインタビューフォームに記載されている3治験の通算）。
重大な副作用として、
- 間質性肺疾患（細菌性肺炎、肺浸潤、肺障害）(5.0%)、重症筋無力症(0.12%[32])、筋炎(0.2%)、心筋炎、横紋筋融解症、小腸炎、大腸炎(1.6%)、重度の下痢(1.0%)
- 深部静脈血栓症(0.2%)、特発性血小板減少性紫斑病
- 1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含むために膵臓癌の重大な副作用も示唆されている）、肝障害(1.4%)、肝炎(0.2%)、甲状腺機能低下症(7.3%)、甲状腺機能亢進症(1.7%)、甲状腺炎(1.0%)
- 末梢性ニューロパチー(1.6%)、多発ニューロパチー(0.2%)、自己免疫性ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、脱髄、脳炎
- 中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群（スティーブンス・ジョンソン症候群）、多形紅斑(0.3%)
- 腎不全(0.7%)、尿細管間質性腎炎(0.3%)、副腎機能不全(1.4%)、サイトカイン放出症候群(4.5%)
- 結核
が報告されている[33]。
研究
[編集]再発または治療抵抗性ホジキンリンパ腫に対して、ニボルマブは87%の患者で効果が見られた[34]。
業績
[編集]副交感神経系により悪性腫瘍を攻撃する新しいタイプの抗癌剤であり、イノベーションとして、サイエンスの2013年における「ブレイクスルー・オブ・ザ・イヤー」のトップを飾った[2]。
特許使用料
[編集]特許使用料については、2006年に小野薬品工業と本庶佑が契約している。本庶佑は使用料の引き上げを要求したが、小野薬品工業は引き上げを拒否。代わりに「最大300億円の寄付」を提案されたとしている[注釈 1][35][36][37]。
価格
[編集]2014年、オプジーボの薬価は100mgで72万9849円に達し[38]、1年間使用すると3500万円になった[39]。この価格は、従来の抗癌剤と比べても高く、医療保険財政の大きな負担になることを國頭英夫が主張した[39]。これを受ける形で厚生労働省は、定例の薬価改定を待たずに、オプジーボの薬価を下げるよう中央社会保険医療協議会に提案した[40][41][42]。なお、100mg当たりイギリスでは約14万円、ドイツでは約20万円、アメリカでは約30万円となっている[43]。
2016年、経済財政諮問会議で、世界における薬価と日本における薬価の乖離が菅義偉に指摘され、日本における薬価を50%以上下げることが適切であるとの意見が出されたため、一気に50%の薬価引き下げが了承された[44]。
2017年、オプジーボの薬価は下げられたものの、販売量は急激に増えたため、年間の売上高は1003億円に達した[45]。
2018年、皮膚癌だけでなく肺癌の治療にも使えることや、海外との価格差などを考慮し、4月に再度薬価引き下げが行われた。これにより100mg当たり27万8029円となった[46]。その後も価格は下がり続け、11月に100mgが17万3768円、2019年8月には100mgが17万2025円となっている[47]。
脚注
[編集]注釈
[編集]- ^ 薬価引き下げも検討されている。
出典
[編集]- ^ 脚光を浴びる新たな「がん免疫療法」：小野薬品のオプジーボ 京都大学・本庶研究室が開発をけん引
- ^ a b c “15年間諦めなかった小野薬品 がん消滅、新免疫薬”. 日本経済新聞. (2014年10月24日) 2015年2月10日閲覧。
- ^ a b “オプジーボ：新機序の悪性黒色腫治療薬”. 日経メディカル. (2014年7月18日) 2015年2月10日閲覧。
- ^ “小野薬品、ブリストル・マイヤーズ スクイブ、協和発酵キリン オプジーボ（一般名：ニボルマブ）とモガムリズマブとの進行期固形がんにおける腫瘍免疫療法に関する開発提携契約の締結について”. ブリストル・マイヤーズ スクイブ (2014年12月10日). 2016年6月28日閲覧。
- ^ “がん免疫療法の新薬オプジーボ新規作用メカニズムを発見”. 京都大学 (2016年10月26日). 2018年1月8日閲覧。
- ^ “免疫を抑制するがん細胞との闘い”. がん治療新世代WEB. 2015年6月12日閲覧。
- ^ Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, Postow MA, Rizvi NA, Lesokhin AM et al. (2013). “Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma.”. N Engl J Med 369 (2): 122-33. doi:10.1056/NEJMoa1302369. PMID 23724867.
- ^ “【米BMS】オプジーボとイェルボイ、免疫療法薬併用では初申請‐未治療進行メラノーマ適応で”. 薬事日報 (2015年6月11日). 2015年6月12日閲覧。
- ^ “米FDA メラノーマ治療薬ニボルマブを承認” (2014年12月25日). 2014年12月25日閲覧。
- ^ “【米BMS】抗PD-１抗体「オプジーボ」、欧州承認を取得”. 薬事日報 (2015年6月25日). 2015年6月26日閲覧。
- ^ “オプジーボ「一般名：ニボルマブ」切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんに関する効能・効果に係る製造販売承認事項一部変更承認取得”. 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ (2015年12月17日). 2016年11月5日閲覧。
- ^ “欧州委員会がニボルマブ（Nivolumab BMS）を承認”. 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ. 2016年11月5日閲覧。
- ^ “欧州委員会、オプジーボ（一般名：ニボルマブ）の治療歴を有する進行・再発の非扁平上皮非小細胞肺がんへの適応拡大を承認”. 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ. 2016年11月5日閲覧。
- ^ “オプジーボ点滴静注（一般名：ニボルマブ）根治切除不能または転移性の腎細胞癌に対する国内製造販売承認事項一部変更承認取得”. 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ (2016年9月7日). 2016年11月5日閲覧。
- ^ “欧州委員会、オプジーボ（一般名：ニボルマブ）について 治療歴を有する進行期腎細胞がんの適応を承認”. 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ (2016年4月8日). 2016年11月5日閲覧。
- ^ “オプジーボ®点滴静注（一般名：ニボルマブ）国内において再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫に対する効能・効果の追加承認取得”. 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ (2016年12月9日). 2018年10月21日閲覧。
- ^ “オプジーボ®点滴静注（一般名：ニボルマブ）再発又は遠隔転移を有する頭頸部がんに対する国内製造販売承認事項一部変更承認取得”. 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ (2017年3月24日). 2018年10月21日閲覧。
- ^ “オプジーボ®点滴静注（一般名：ニボルマブ）がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃がんに対する国内製造販売承認事項一部変更承認取得”. 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ (2017年9月22日). 2018年11月27日閲覧。
- ^ a b “オプジーボ®（一般名：ニボルマブ）点滴静注の「悪性胸膜中皮腫」と「悪性黒色腫の術後補助療法」への適応拡大、「固定用量への用法・用量」の変更、およびオプジーボとヤーボイ®（一般名：イピリムマブ）点滴静注との併用療法における「腎細胞がん」への適応拡大に対する国内製造販売承認事項一部変更承認取得”. 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ (2018年8月21日). 2018年11月27日閲覧。
- ^ a b 小野薬品工業プレスリリース『オプジーボ®点滴静注の「根治切除不能な進行・再発の食道癌」および「治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌」に対する効能又は効果の追加に係る国内製造販売承認事項一部変更承認を取得』
- ^ a b “厚労省、「オプジーボ」のMSI-Highの大腸がんへの適応拡大など了承”. 日経バイオテクONLINE. 日本経済新聞社 (2020年2月3日). 2020年9月19日閲覧。
- ^ “術後補助療法および完全切除後の食道癌/食道胃接合部癌に対するオプジーボの有用性 | ONO ONCOLOGY（医療関係者向け）”. www.ono-oncology.jp. 小野薬品工業株式会社 (2021年11月). 2023年5月2日閲覧。
- ^ “【オンコロメルマガ】原発不明がんにオプジーボが保険適応したことの意義[vol.243 ]”. がん情報サイト「オンコロ」. 3Hメディソリューション株式会社 (2022年4月6日). 2023年5月2日閲覧。
- ^ “ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は、オプジーボ®（一般名：ニボルマブ）について、膀胱癌における移行上皮癌の組織型である、治療歴を有する局所進行または転移性の尿路上皮癌の治療薬としてFDAの承認を取得”. 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ (2017年2月3日). 2018年10月23日閲覧。
- ^ “オプジーボ、尿路上皮がんに対する術後補助療法として国内承認”. がん治療の最新情報を届けるがん情報サイト｜がんプラス. QLife (2022年4月15日). 2023年5月2日閲覧。
- ^ “オプジーボ®点滴静注、悪性中皮腫（悪性胸膜中皮腫を除く）に対する効能又は効果の追加に係る国内製造販売承認事項一部変更承認を取得 | ONO CORPORATE”. www.ono-pharma.com. 小野薬品工業 (2024年11月24日). 2024年4月14日閲覧。
- ^ “オプジーボ®点滴静注、根治切除不能な進行・再発の上皮系皮膚悪性腫瘍に対する効能又は効果の追加に係る国内製造販売承認事項一部変更承認を取得 | ONO CORPORATE”. www.ono-pharma.com. 小野薬品工業 (2024年2月9日). 2024年4月14日閲覧。
- ^ “オプジーボが、治療歴を有する小細胞肺癌の特定の患者に対するほぼ20年ぶりの新薬として米国食品医薬品局の承認を取得”. 小野薬品工業、ブリストル・マイヤーズ スクイブ (2018年8月20日). 2018年10月23日閲覧。
- ^ “3.オプジーボ・ヤーボイ併用療法とは”. 小野薬品工業. 2023年5月2日閲覧。
- ^ “肺がん臨床試験１１人死亡で中止 ２種の免疫治療薬を併用”. 東京新聞 (2023年4月28日). 2023年5月2日閲覧。[リンク切れ]
- ^ “がん臨床試験死亡率7.4％で中止 何が原因？【専門医解説】医事問題シリーズ”. がん防災チャンネル - 消化器内科・腫瘍内科医師押川勝太郎 (2023年5月1日). 2023年5月2日閲覧。
- ^ Suzuki S, et al. Nivolumab-related myasthenia gravis with myositis and myocarditis in Japan. Neurology. 2017 Aug 18., doi:10.1212/WNL.0000000000004359.
- ^ “オプジーボ 製品基本情報 オプジーボ点滴静注20mg、オプジーボ点滴静注100mg、オプジーボ点滴静注240mg” (2019年3月). 2019年3月8日閲覧。
- ^ Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, Halwani A, Scott EC, Gutierrez M et al. (2015). “PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma.”. N Engl J Med 372 (4): 311-9. doi:10.1056/NEJMoa1411087. PMC 4348009. PMID 25482239.
- ^ “小野薬品 ノーベル賞受賞の本庶氏の批判に対してゼロ回答”. 毎日新聞 (2019年5月22日). 2019年6月20日閲覧。
- ^ “オプジーボの小野薬品を提訴へ 本庶氏、特許使用料求め”. 朝日新聞 (2020年6月5日). 2020年6月5日閲覧。
- ^ 土本匡孝 (2020年6月16日). “ノーベル賞本庶氏との特許闘争で小野薬品が「対価は売上高の1％」と主張する根拠”. ダイヤモンド・オンライン. ダイヤモンド社. 2020年9月14日閲覧。
- ^ “オプジーボ点滴静注（ニボルマブ（遺伝子組換え））薬価収載「2014年9月2日」”. ファーマシスタ（シナジーファルマ株式会社） (2014年8月28日). 2016年9月7日閲覧。
- ^ a b “コストを語らずにきた代償 “絶望”的状況を迎え，われわれはどう振る舞うべきか 國頭英夫氏（日本赤十字社医療センター化学療法科部長）に聞く”. 週刊医学界新聞 (医学書院). (2016年3月7日) 2017年1月18日閲覧。
- ^ “高額ながん治療薬「オプジーボ」の値下げを厚労省が提案”. 産経新聞 (産経新聞社). (2016年8月24日) 2016年9月7日閲覧。
- ^ “オプジーボ値下げへ議論本格化 製薬業界は反発も”. 産経新聞 (産経新聞社). (2016年9月6日) 2016年9月7日閲覧。
- ^ 「中央社会保険医療協議会 薬価専門部会（第117回）議事次第」『厚生労働省保険局医療課企画法令第二係』、厚生労働省、2016年8月24日。2016年9月7日閲覧。
- ^ “英国の5倍の高額薬価どうする？ 話題の抗がん剤オプジーボ･･･日本製なのに”. J-CASTニュース. (2016年10月15日) 2017年1月18日閲覧。
- ^ “高額薬剤が一気に半額？！その背景は”. NHK WEB 特集 (日本放送協会). (2016年11月18日) 2017年1月18日閲覧。
- ^ “昨年の国内の医薬品市場は１０兆５千億円 前年比１％減”. 朝日新聞デジタル (2018年3月1日). 2018年3月2日閲覧。
- ^ “高額な抗がん剤オプジーボ 価格引き下げへ”. NHK WEB 特集 (日本放送協会). (2018年3月5日) 2018年3月5日閲覧。
- ^ “中医協総会 オプジーボの薬価1.0％引き下げ了承 費用対効果評価で ８月１日適用”. ミクスonline (2019年5月16日). 2020年6月7日閲覧。